Spring naar inhoud


Door Carol Beuchat PhD, met toestemming overgenomen en vertaald van de website van het ICB

Iedere rashondenfokker wil dat de honden blij en gezond zijn en lang leven. We willen bovendien hondenrassen beschermen en bewaren voor de volgende generaties, vanwege hun geweldige vermogen om voor ons te werken en natuurlijk voor hun gezelschap. Dit is de essentie van conservatie fokken.
Genetische aandoeningen zijn een groot probleem geworden onder rashonden. Honden leven niet zo lang, de vruchtbaarheid van veel rassen is afgenomen, er zijn meer problemen door enkelvoudige mutaties dan ooit tevoren en honden lijden in hogere mate aan kanker, epilepsie en andere complexe problemen dan in het verleden. Dit zijn zeer reële problemen en ze voeden de publieke opinie  dat rashonden ongezond zijn.
Om te begrijpen hoe dit probleem op te lossen, moeten we de oorzaak begrijpen. Laten we een fokexperiment in ons hoofd doen.
Begin met "perfecte" honden
We weten uit de genetica dat de gezondheid van een populatie dieren door de jaren heen afhankelijk is van de kwaliteit van de genenpool en hoe deze door de tijd heen verandert. Als voorbeeld beginnen we met een grote populatie van gezonde individuen van een hondenras. We maken “ideale” voorbeelden voor hun ras in termen van gezondheid, met alle noodzakelijke genen voor fysiologie, anatomie en gedrag (we zullen deze de “honden” genen noemen), als wel de genen voor alle andere eigenschappen die het type van het ras definiëren.
We hebben onze populatie van geweldige honden die genetisch perfect zijn uitgerust om precies te zijn wat wij willen, en we willen een duurzaam fokprogramma beginnen, één die niet alleen de hondenpopulatie voor onszelf behoudt, maar ook individuen die nieuwe populaties kunnen vestigen voor anderen die dit ras zouden willen hebben. Welke  zaken zouden we in overweging moeten nemen omtrent onze beslissingen hoe we moeten fokken om een volgende generatie honden voort te brengen?
Als eerste, als je geïnteresseerd bent in het behouden van type in je honden, wil je ze niet paren met de hond van de buren of met iets anders van dubieuze herkomst. Dit zou niet bij jouw doelen als fokker passen, welke het bewaren van gezondheid en type in jouw ras is. Je krijgt geen honden in de volgende generatie die op degene in de eerste generatie lijken als je cross-breeding toepast; dat is basis dierenfokkerij.
Oké, waarover moeten we nog meer nadenken in het proces om van generatie 1 naar 2 te komen, en van 2 naar 3, en verder?
Als we een populatie van honden hadden, met gezonde en perfecte voorbeelden voor het ras, en we willen dat kopiëren naar de volgende generatie, wat moeten we dan doen? We moeten kopieën maken van alle genen van de grondleggers (founders) van onze populatie, deze door elkaar mixen en ze samenpakken in de puppy’s die de volgende generatie gezonde honden worden.
En voor de volgende generatie? We moeten dan hetzelfde doen. Verzamel alle genen in die eerste generatie, kopieer elk afzonderlijk gen, mix ze goed door elkaar en verdeel ze over de puppy’s van de volgende generatie.
Natuurlijk, misschien willen we iets veranderen aan de honden – langere poten, of meer honden van een bepaalde kleur. We kunnen onze vaardigheden als fokker gebruiken om bij voorkeur honden te fokken met die eigenschappen die wij willen, gebruikmakend van de magie van selectieve fok. We maken meer kopieën van de genen die wij willen door meer honden met deze genen te gebruiken en dit verandert de mix van genen in de genenpool in de richting van honden met die eigenschappen die wij willen.
In een perfecte wereld, zouden we dit voor altijd kunnen blijven continueren.
Maar onze wereld is niet perfect. Niet elk gen in de huidige generatie zal in een nieuwe puppy terecht komen, hetzij doordat we hebben besloten om met sommige dieren niet te fokken (tijdens selectie voor langere poten, of wat dan ook), of simpel door kans. Na verloop van tijd, vormen selectie en ad random kans het karakter van de populatie, ze veranderen de frequentie van genen, beetje bij beetje elke generatie.
Als we zijn begonnen met founders met perfecte gezondheid, willen we zeker zijn dat alle essentiële genen voor gezondheid worden doorgegeven van de ene op de andere generatie zodat we gezonde honden kunnen blijven fokken. Maar wat gebeurt er als we een paar van deze genen verliezen, hetzij door selectie, hetzij door kans? De Dalmatiër bijvoorbeeld, verloor onwillekeurig een essentieel gen voor voor stikstof metabolisatie, met als resultaat dat de honden lijden aan de vorming van blaasstenen. Hoe hebben fokkers dit opgelost? Ze hebben het essentiële gen teruggebracht in de genenpool. Ze hebben dit gedaan door een Dalmatiër te kruisen met een ras van vergelijkbare structuur (de Pointer), selecteerden de nakomelingen die het essentiële gen, die identiek is in alle honden, geërfd hadden. Het was een briljante en simpele oplossing. Met elke terugfok in de raspopulatie, met selectie van de nakomelingen die het gen hadden geërfd, nam de frequentie van het nieuwe gen toe, de fractie van de Pointer genen in de genenpool namen evenredig af en in enkele generaties waren de honden genetisch pure Dalmatiërs.
We hebben nu technologie die ons misschien ooit in staat stelt om een enkel verloren gen te vervangen door iets wat CRISPR genoemd wordt. Maar het was eenvoudig te herstellen, niet met technologie, maar met slimme fok van een enkele kruising.
Terug naar ons hypothetische fokprogramma. Als we ad random (door kans), of bewust (door selectie) elke generatie genen verliezen, en alle genen in onze founders essentieel waren voor een bepaalde functie, dan kunnen we verwachten dat sommige dingen niet werken zoals ze zouden moeten. Deze defecte dingen worden genetische aandoeningen –allergieën, temperament problemen, lage vruchtbaarheid, kanker, nier ziekten, hartfalen en elke van een erg lange lijst met ziektes die bij honden voorkomen.
We begrijpen waarom dit gebeurt.
Als we beginnen met een populatie gezonde honden en we ze zo willen houden, is er één essentieel ding dat we moeten doen – verzeker je ervan dat elk enkel gen van de “honden”genen – die essentieel zijn om een gezonde hond te maken -  wordt doorgegeven aan de honden in de volgende generatie, generatie na generatie na generatie. Lummel maar aan met de genen voor type, zoveel je wilt, maar je moet die originele collectie van “honden”genen die essentieel zijn voor het maken van honden die gezond zijn en geschikt voor waar ze voor gefokt zijn beschermen.
Dit is de cruciale functie van conservatie fokken. Als we dit niet doen, maken we dingen stuk.
Realiteit
Om eerlijk te zijn – en realistisch – is het bijna onmogelijk om  alle genen van de ene naar de andere generatie te krijgen, zelfs als dat ons enige doel was als fokkers. Maar het gebeurt zeker niet als we fokken op een manier die garandeert dat er sommige genen verloren gaan en de twee manieren waarop dit kan gebeuren zijn simpel door kans (een onvermijdbaar deel van genetische overerving) en door selectie.  Honden waarmee gefokt wordt, geven slechts enkele van hun genen door en honden waarmee niet gefokt wordt, geen enkele.
Als we elk cruciaal “honden”gen die verloren is gegaan zouden vervangen zoals dat is gedaan bij de Dalmatiër, zouden we voor altijd een gezonde populatie rashonden kunnen blijven houden. Maar als die cruciale genen niet vervangen worden, zal op den duur de gezondheid en functie van onze honden verslechteren. We hadden dit kunnen verwachten; het is een onvermijdelijke consequentie van het met elke generatie verliezen van genen uit de genenpool.
Dit is waar we nu staan als rashondenliefhebbers. We hebben honden met geweldige genen voor type – de specifieke eigenschappen die elk ras uniek maken – maar we hebben allerlei problemen met functie, zelf tot op het punt waar fokken moeilijk is geworden in sommige rassen. We hopen dat we ermee kunnen omgaan door het identificeren van de cruciale genen die verloren zijn gegaan (door het zoeken naar de defecte genen die de plaats hebben ingenomen van de normale genen), en we spenderen miljoenen aan het bestuderen van ziekten die het resultaat zijn van het verlies van een bepaald cruciaal gen. Maar geen van deze inspanningen lost het probleem op, omdat we nog steeds de normale kopieën voor die cruciale genen missen.
Wat kunnen we anders doen om dit probleem van missende genen op te lossen? Waarom niet het meest voor de hand liggende? Waarom stoppen we deze genen niet terug en maken we meer kopieën van de honden die ze hebben? Voor sommige problemen, is het slechts een enkel gen, zoals bij de Dalmatiër. In andere gevallen, zijn het meerdere genen die samen verantwoordelijk zijn voor een belangrijke functie. Maar als we begrijpen dat elk gen in onze founders een essentiële rol speelde in het maken van een gezonde hond, zou het duidelijk moeten zijn dat de enige oplossing voor een probleem veroorzaakt door missende genen is om ze terug te halen. In feite, dit is de enige echte oplossing voor het probleem. Zonder het cruciale gen voor stikstof metabolisme, maakt de Dalmatiër blaasstenen – in feite, elke  hond die dat gen mist, zal blaasstenen produceren. Om dit probleem op te lossen, moet het normale gen terug gebracht worden in de genenpool.
Het belangrijkste onderdeel van conservatie fokken
Als je een duurzame fokpopulatie van rashonden wilt hebben, moet je voorkomen dat je de genen  die nodig zijn voor het functioneren,van de ene op de andere generatie verliest, of je moet de verloren genen vervangen. We kunnen het eerste niet doen als we selectieve fok toepassen (wat we natuurlijk doen), dus moeten we het probleem oplossen door vervanging. Om terug te gaan naar gezonde honden, moeten we de genenpool herstellen naar de genenpool die we nodig hebben voor gezondheid.
Als een cruciaal gen in een subpopulatie van een ras (b.v. de honden in de UK, of de showlijnen van de Retriever) verloren is gegaan, kan het teruggehaald worden door honden uit een andere lijn waar dit  gen nog aanwezig is, te gebruiken.  In feite, bestaan er fokstrategieën die het verlies van genen in een populatie in de loop der jaren, verminderen door voordeel te halen uit de mogelijkheid deze te herstellen met behulp van een andere populatie binnen het ras. Deze strategie wordt gebruikt door dierenfokkers die vele generaties binnen een bepaalde populatie dieren willen fokken. Het vereist enige bekwame populatie management en roulatie van honden onder verschillende populaties die onderhouden worden door inteelt. In feite, dit is hoe wilde dieren populaties in staat zijn voor te bestaan voor duizenden generaties. Individuen van de ene populatie migreren naar de andere, waarbij ze genen meebrengen die in de loop der tijd verloren zijn gegaan in hun nieuwe populatie. Als populaties dit niet kunnen, b.v. omdat ze geïsoleerd zijn op een eiland, verliezen ze uiteindelijk zoveel genen die noodzakelijk zijn om te functioneren, dat ze uitsterven.
Voor sommige hondenrassen, zijn er misschien cruciale genen verloren in de gehele genenpool, zoals het stikstof metabolisme gen  was bij de Dalmatiër. Om deze genen te vervangen, is een kruising met een ander ras die geselecteerd wordt om het specifieke genetische probleem aan te pakken, het meest efficiënt. Cross-breeding wordt routinematig gebruikt in de dierfokkerij om bepaalde eigenschappen te veranderen of om genetische gezondheid te herstellen als er verlies van genetische diversiteit is. Cross-breeding is gewoon één van de verschillende strategieën die fokkers kunnen gebruiken om hun specifieke doelen te bereiken. Inteelt, lijnteelt, outcrossing en crossbreeding worden allemaal strategisch gebruikt door fokkers om de genenpool “te vormen” zodat deze het beste dient als de genetische voorraadkast met ingrediënten die je gebruikt voor jouw fokprogramma.
Het geheim om gezonde dieren te fokken, generatie na generatie – niet alleen rashonden, maar dieren van elke soort – is om de genenpool te onderhouden, die alle genen bevat die nodig zijn voor gezondheid. Bescherm de genen die je hebt en vervang degene die verloren zijn gegaan en je kunt voor altijd gezonde honden fokken.


Door Carol Beuchat PhD, met toestemming vertaald en overgenomen van het Institute of Canine Biology
Wanneer we praten over de grootte van een populatie dieren, hebben we het meestal over dat wat we de “census”grootte noemen, welke het geheel aan levende dieren is. Als we ons echter bekommeren om genetica, zijn de enigste dieren die er echt toe doen, diegene die nakomelingen kunnen voortbrengen. Deze fokdieren zijn letterlijk de genetische kluis waarin de genenpool van de populatie is opgeslagen.
Het aantal fokdieren in een populatie kan diepgaande effecten hebben op populatie genetica. Laten we zeggen dat we een kudde van 10.000 antilopen hebben. Als een paar van deze dieren niet succesvol reproduceren, misschien omdat ze te oud waren of de nakomelingen werden opgegeten door wolven, zijn de consequenties voor de genetica van de populatie als geheel verwaarloosbaar omdat er zo’n groot aantal dieren is. Het verlies van een dier of twee hier en daar binnen een populatie van duizenden, reduceert niet het aantal potentiële voortplantingspartners en is onwaarschijnlijk dat dit resulteert in het verlies van de allerlaatste kopie van een bepaald allel in de populatie.
Maar wat als de kuddegrootte slechts 10 is? Dan reduceert het verlies van een enkel dier, de populatiegrootte met 10%, wat betekent dat er minder paar-opties zijn voor de volgende generatie en door de jaren heen zal het de inteeltgroei laten toenemen. Bovendien, het dier dat verloren is gegaan, zou de drager geweest kunnen zijn van de enige kopie van een zeldzaam allel welke nu voor altijd verloren is gegaan voor de populatie.
De grootte van de populatie fokdieren bepaalt 2 belangrijke dingen: de mate van inteelt en die van genetische drift. Je weet al van inteelt, dat is de homozygotie als resultaat van het paren van verwante dieren.
Genetische drift is de willekeurige variatie in allel frequenties van de ene op de andere generatie die voorkomt in populaties. Genetische drift is datgene wat veroorzaakt dat groepen dieren die gescheiden zijn van de belangrijkste populatie genetisch van elkaar afdrijven door de jaren heen. Drift kan resulteren in het verlies van allelen, enkel door kans, of het kan “fixatie” van een allel teweeg brengen, waarbij elk lid van de populatie homozygoot is voor dat allel.
Noot: we gaan nu een klein beetje wiskunde doen, het is ERG simpel. Lees mee en ik beloof dat het het waard is!

Genetische drift resulteert in het verlies van genetische diversiteit en vergroot de mate van inteelt over de jaren heen en de toename van beide processen is afhankelijk van populatiegrootte:

Toename (inteelt of genetische drift) = 1/(2Ne)
waarbij Ne de "effectieve populatiegrootte" is, welke we zo kort zullen definiëren.
Als voorbeeld, kijken we naar een populatie van 10 fokdieren, de toename van inteelt zal 1/(2 x 10) = 1/20 = 0.05 zijn. Als een percentage, zou dat 5% toename van homozygotie betekenen per generatie, welke erg hoog is. Wat als de populatiegrootte 100 is? Dan is de 1/(2 x 100) = 0.005, of 0.5% toename in homozygotie per generatie. Voor genetische diversiteit zijn deze calculaties hetzelfde en de waarde is de hoeveelheid genetische diversiteit (als een fractie of percentage) die verloren gaat per generatie.
Dus, de mate van inteelt en genetische drift per generatie nemen toe, als Ne kleiner wordt.
EFFECTIEVE POPULATIEGROOTTE
Als je groepen dieren beheert, wil je misschien begrijpen hoe de grootte van een bepaalde populatie genetica beïnvloedt. De eenvoudigste manier is om je voor te stellen dat je een “ideale” populatie hebt die voldoet aan een aantal criteria:
a) Het aantal mannelijke en vrouwelijke dieren is gelijk en ze kunnen allemaal reproduceren.
b) Alle dieren hebben dezelfde kans op het produceren van nakomelingen en het aantal van elk varieert niet meer dan verwacht op basis van kans.
c) Paren gebeurt willekeurig (herinner je Hardy-Weinberg?);
d) Het aantal fokdieren is gelijk van de ene op de andere generatie (dus de populatiegrootte is constant) en er is geen immigratie, emigratie, mutatie of selectie.
In een "ideale" populatie (degene die voldoet aan alle bovenstaande), is de census populatiegrootte en de effectieve populatiegrootte gelijk. Maar de meeste echte populaties  overtreden tenminste enkele van de criteria voor een ideale populatie (b.v. ongelijke sekse ratio’s, paren is niet willekeurig, etc.) en voor deze is de effectieve populatiegrootte kleiner dan de census grootte.
Als echte populaties zelden ideaal zijn, wat is dan het nut van zoiets als effectieve populatiegrootte? De genetica van ideale populaties is voorspelbaar. Als we onze kudde van 10.000 antilopen zouden kunnen beschrijven in termen van effectieve populatiegrootte, kunnen we voorspellen hoe het zich genetisch gedraagt. Hoe komen we van census grootte, Nc, bij Ne?
Er zijn verschillende manieren om de Ne voor een populatie te schatten, afhankelijk welke data beschikbaar is en het type schatting dat je probeert te doen.
Laten we eerst een formele definitie bepalen voor Ne:
Effectieve populatiegrootte is de grootte van een “ideale” populatie dieren met een zelfde mate van inteelt of verlies van genetische diversiteit door genetische drift als de echte populatie waarin we geïnteresseerd zijn.  
Effect van sekseverdeling op Ne
Er zijn verschillende manieren om Ne te berekenen. We zullen alleen kijken naar die gemakkelijk te gebruiken is voor fokkers. Eén van de dingen die de effectieve populatiegrootte beïnvloedt is de sekseverdeling van de fokdieren.
We kunnen Ne schatten, gebruikmakend van de informatie van een populatie census of stamboomdatabase betreffende het aantal mannelijke (Nm) en vrouwelijke dieren (Nf)  die in een generatie nakomelingen produceren
Ne = 4 x (Nm x Nf) / (Nm + Nf)
De noemer (getal onder de streep) van deze vergelijking is het aantal mannelijke plus het aantal vrouwelijke dieren (Nm + Nf), wat simpel het totale aantal fokdieren is. De teller (getal boven de streep) in deze equatie is vier keer het product van Nm en Nf (4 x (Nm x Nf)).
Een simpel voorbeeld
Laten we zeggen dat we een populatie van 10 dieren hebben, 5 mannetjes en 5 vrouwtjes. De effectieve populatiegrootte Ne zou dan zijn:
Ne = 4 x (5 x 5) / (5 + 5)
Ne = 4 x 25/10 = 10
Zie je dat? Als we een gelijk aantal mannelijke en vrouwelijke dieren hebben, is Ne gelijk aan de census grootte. Probeer zelf nog wat van deze berekeningen uit met andere populatiegroottes, maar telkens met gelijke aantallen mannelijke en vrouwelijke dieren.
Zoals je weet, is het aantal mannelijke en vrouwelijke fokdieren in rashonden populaties zelden gelijk , waarbij het aantal teven doorgaans groter is aangezien reuen meerdere teven kunnen dekken. Wat gebeurt er met de effectieve populatiegrootte wanneer de sekseverdeling van fokdieren niet gelijk is?
Een extreem voorbeeld
Laten we ter zake komen en gewoon een waanzinnige populatie creëren met 1000 vrouwelijke dieren en slechts 1 mannelijk dier. De berekening hiervoor is dan
Ne = 4 x (1000 x 1) / (1000 + 1) = 4 x 1000/1001 = 3.996, of nagenoeg = 4.
Wauw. We hebben 1,001 dieren, maar de effectieve populatiegrootte is VIER
We hadden een kudde van 1000 dieren en omdat we slechts één mannelijk dier voor het fokken hebben gebruikt, zal onze populatie zich genetisch gedragen ALSOF het een populatie is van slechts 4 dieren, twee mannelijke dieren en twee vrouwelijke.
Wat als er 1000 mannelijke dieren zijn en slecht één vrouwelijke? Afgezien van de aparte logistiek, is het resultaat in termen van genetica hetzelfde. De Ne zal wederom ongeveer 4 zijn.
Zoals je kunt zien, heeft een onbalans in het aantal mannelijke en vrouwelijke fokdieren, effect op de schatting van Ne. Hoe groot dit effect is, hangt af van de populatiegrootte en de sekseverdeling.
Laten we naar deze grafiek kijken, voor een populatie van totaal 1000 dieren. Het aantal vrouwelijke dieren (Nf) staat op de x-as en het aantal mannelijke dieren wordt niet weergegeven maar afgeleid door aftrekken (Nm = 1000 - Nf). Als het aantal vrouwtje en mannetjes gelijk is (b.v. Nf = Nm = 500), is de effectieve populatiegrootte (Ne) gelijk aan 1000, dus dan is Ne gelijk aan de census populatiegrootte.

​Als het aantal vrouwtjes (Nf) 800 is (en dus het aantal mannetjes (Nm) 200 is), is de resulterende populatiegrootte vanuit de grafiek ongeveer 650. Als het aantal fok mannetjes wordt verkleind naar 100, zal Nf gelijk zijn aan 900 en is de Ne ongeveer 350. De curve is symmetrisch: je kunt dezelfde voorbeelden doen met kleine Nf en grote Nm en het resultaat voor Ne is hetzelfde.
Wat je hier kunt zien is dat wanneer de sekseverdeling van fokdieren niet 1:1 is, de Ne verminderd is, wat betekent dat de inteelttoename en genetische drift gelijk zullen zijn aan wat je zou kunnen verwachten voor wat je verwacht voor een kleinere populatie. Verder, hoe extremer de verdeling, hoe groter het effect op de genetica van een populatie.
Ik ben er zeker van dat je het probleem hier ziet. Inteelt en verlies van genetische diversiteit resulteren in een toename van inteelt depressie en de expressie van recessieve mutaties. De nestgrootte neemt af, puppysterfte neemt toe, de levensverwachting wordt verkort en ongezonde dieren worden verwijderd uit de fokpopulatie. Het verminderen van het aantal fokdieren veroorzaakt een toename van inteelt en genetische drift, waardoor inteelt depressie en de expressie van genetische aandoeningen toeneemt, wat weer resulteert in   een kleiner aantal geschikte   fokdieren…… en je ziet waar dit heen gaat. Dit fenomeen wordt “extinction vortex” genoemd.
Je kunt ook zien hoe hoe het toestaan van slechts enkele mannelijke fokdieren (of een populaire dekreu) de genenpool beïnvloedt. Terwijl fokkers denken dat ze de genetische gezondheid verbeteren door alleen de allerbeste honden als dekreu te gebruiken, is het resultaat dat inteelt en verlies van genetische diversiteit beide toenemen en je uiteindelijk belandt in de extinction vortex.
Er zitten consequenties aan castratie/sterilisatie beleid en fokcontracten. Het verwijderen van dieren uit de fokpopulatie maakt het moeilijker voor fokkers om de toename van inteelt te managen en meer genetische drift resulteert in genetische instabiliteit met grotere fluctuaties in allelfrequenties en een groter risico op uitsterven.

Dit vraagt om een zorgvuldige overweging als informatie van DNA eigenschappen en mutatie testen en genotypering (b.v. MyDogDNA, UC Davis diversity test) gebruikt wordt voor het maken van beslissingen in de fok. Fokkers zijn in staat fok beslissingen te verbeteren door zorgvuldige selectie van fokparen met gebruik van DNA informatie, maar als de sekseverdeling van fokdieren zeer in onbalans is of de grootte van de fokpopulatie te klein, zullen inteelt en verlies aan genetische diversiteit in tegengestelde richting werken en de gezondheid van de genenpool in gevaar brengen. Genotypering kan helpen om de kwaliteit van het volgende nest te verbeteren, maar het reduceren van de incidentie van genetische aandoeningen in een ras vergt passend genetisch beheer van de gehele populatie, gebruikmakend van fokstrategieën die de inteeltgroei en verlies van genetische diversiteit beperken. In feite, als fokkers geen oog houden voor het grotere plaatje, kunnen deze testen zelfs veroorzaken dat fokkers nog selectiever zijn in hun keuzes, met schadelijke langetermijngevolgen. Dit is in feite wat is gebeurt toen genomisch testen voor het eerst werd geïntroduceerd in de veeteelt. Het selecteren van alleen de beste dieren voor de fok op basis van DNA versnelde de inteelttoename en het verlies van genetische diversiteit, korte termijn winst maar schadelijk voor de genenpool. ER is geen wondermiddel die alle problemen zal oplossen. Genetisch management op ras-niveau is essentieel om de genenpool op de lange duur gezond te houden.
Fokkers zouden de effectieve populatiegrootte van hun ras moeten kennen en ze zouden moeten begrijpen wat zij kunnen doe nom deze te vergroten. Een grotere Ne verbetert de genetische stabiliteit en de gezondheid van de genenpool; een kleinere Ne resulteert in onvoorspelbare variatie in allel frequenties, verlies of fixatie van sommige allelen en een toename in het risico op uitsterven.


Door Carol Beuchat PhD

Met toestemming overgenomen en vertaald van de website van het ICB 
Er zijn misschien duizenden honden van jouw ras, maar degenen die gebruikt worden voor de fok en hun genen doorgeven aan de volgende generatie zijn de enige die er echt toe doen in termen van genetica.
In de meeste rassen, wordt slecht 20-30% van de honden die gefokt worden, gebruikt voor verdere fok. De rest wordt verkocht als huishond, meestal met een contract dat er niet met de hond gefokt mag worden of niet geregistreerd mag worden. Deze honden voegen zich bij de gecastreerde en gesteriliseerde honden (noot red. dit betreft de situatie in de VS. In Nederland krijgt een nog veel kleiner percentage van de gefokte pups zelf nakomelingen, ondanks dat hier pups meestal zonder restricties in het contract verkocht worden en alle pups in principe geregistreerd worden bij de Raad van Beheer). Dit betekent dat het aantal honden die zelf weer voor nageslacht zorgt in een ras, veel kleiner is dan  het totaal aantal honden in een ras. Dit heeft significante gevolgen voor de genetica van een ras. ​

Laten we een simulatie doen!
Er bestaan enkele vermakelijke tools die we kunnen gebruiken om de effecten van veranderingen in een populatie op de genetica te onderzoeken. Dit is er één die we gebruiken in mijn populatie genetica cursussen om studenten te helpen begrijpen hoe genetica beïnvloed kan worden door veranderingen in allerlei kenmerken van een populatie, zoals de grootte van de populatie of het toevoegen van nieuwe individuen.
Eén van deze is een online populatie simulator, genaamd Red Lynx. Het is eenvoudig te gebruiken en als je toegang hebt tot internet kun je het gebruiken om een proef te doen.
Ga naar de Red Lynx website op ​http://scit.us/redlynx/.
Klik daar op de knop om de Red Lynx simulator te starten.

Hiermee kom je bij de simulator en je zou het onderstaande scherm moeten zien.
Red Lynx simuleert het "gedrag" van een enkel allel, A1, in populaties met verschillende eigenschappen. Er zijn twee allelen voor elke locus, dus in feite is A1 een setje (laten we die ander A2 noemen). Maar we hoeven alleen maar één allel na te bootsen, aangezien als de frequentie van allel A1 in een populatie omhoog gaat, de frequentie voor A2 omlaag moet gaan. Als we het gedrag van A1 uitbeelden, weten we dat A2 in spiegelbeeld zal reageren. Dus we doen onze simulatie met slechts één allel op een locus.
Op de simulatie pagina, krijg je een grafiek te zien en daaronder een serie parameters die je kunt veranderen met simpele schuifbalken. We gaan alleen met de eerste drie spelen: het aantal generaties, de populatiegrootte en de oorspronkelijke allel frequenties (groene pijlen). Je kunt deze veranderen door ofwel de schuifbalk te gebruiken of het getal dat je wilt in het vak in te typen. De rest van de schuifbalken kun je negeren.

Ok. Laten we eens kijken wat dit doet. Laten we starten met de standaardinstellingen zoals ze er staan als je voor het eerst op de pagina komt, dat zijn 2000 generaties, een populatiegrootte van 800 en een aanvankelijke frequentie van A1 van 50% (dus we weten dat de frequentie van A2 ook 50% is). Klik op "Run Simulation" (rode pijl). Er verschijnt een lijn op de grafiek.
​Deze lijn is het voorspelde gedrag van het allel A1 in deze populatie door de jaren heen, er van uitgaande dat de kans van overerving van het allel van de ene op de andere generatie onder “ideale” condities 50/50 is – dus geen selectie, geen migraties van A1 allelen uit de populatie en geen mutatie. Je ziet dat de oorspronkelijke frequentie 50% is en vandaar uit verandert de frequentie in de populatie met elke generatie.
Nu doen we, zonder de grafiek op te schonen, nog enkele simulaties. Elk van deze lijnen zal anders zijn, vanwege de rol van toeval in vererving bij elke generatie. Als je er genoeg van deze doet, zie je misschien één van de lijnen helemaal naar 0% gaat en daar een vlakke lijn vormt (rode pijl), of naar 100% en daar blijft (groene lijn). In het eerste geval, zijn alle kopieën van het A1 allel uit de populatie verdwenen; voor de groene pijl, is het alternatieve allel (A2)  complete verloren gegaan en is alleen A1 overgebleven, een situatie die we “vastgelegd”  ("fixed") voor dat allel noemen.
nou en?
Ik hoor je zeggen “Dat is cool, maar nou en ?”
Laten we zeggen dat het A1 allel was voor iets zoals de mogelijkheid om een bepaalde geur te ruiken. Het is niet iets waar je op zou selecteren, deze simulatie laat zien dat er een kans is dat het allel alleen door toeval uit de populatie verdwijnt, een fenomeen dat “genetische drift” heet. Misschien was deze geur niet belangrijk voor jou, maar als dit wel zo is voor de hond (b.v. een feromoon), zal dit consequenties hebben die sommige fysiologische of gedrags aspecten zou kunnen beïnvloeden. Misschien is het een allel dat preventief werkt tegen angstgedrag; verlies hiervan in een ras zou absoluut gevolgen hebben voor het welzijn van de hond. Of misschien is het een allel op een locus die het meest voordelig is wanneer deze heterozygoot is – dat is, het genotype A1A2 heeft meer voordeel voor de hond dan A1A1 of A2A2, iets wat “over-dominantie” wordt genoemd. Als één van de allelen onomkeerbaar verdwenen is uit de populatie, zullen alle individuen homozygoot zijn voor dat allel en de voordelige effecten van heterozygotie is niet meer beschikbaar.
Zo laten we ons nu bezig houden met de leuke dingen.
Laten we het aantal generaties in de simulatie op 100 zetten, zodat het meer relevant is voor honden fokken. Verander de populatiegrootte naar 50 en laat de allel frequentie op 50% staan. Gebruik de knop om de grafiek schoon te maken en doe enkele simulaties.
Je zou moeten zien dat de frequentie van A1 in veel van de simulaties naar één van de extremen gaat (0% or 100%)
Doe nu wat simulaties met verschillende populatiegroottes, misschien 100 en 25. Wat voor effect heeft dit op de grafiek?
Deze simulator maakt het gemakkelijk om de effecten van populatiegrootte op het gedrag van allelen in de populatie die je geen enkele aandacht geeft (omdat er niet geselecteerd wordt) te onderzoeken. Duidelijk is dat  de genetische stabiliteit van een populatie gevoelig is voor het aantal individuen.
Waarom is dit van belang voor jouw ras?
Hoe groot is jouw ras? Welk deel van de puppy’s die worden geboren worden gebruikt voor de fok? Onthoud dat alleen reproducerende dieren tellen, wanneer we het over genetica hebben. Wat zijn de effecten van fokcontracten of castreer/steriliseer politiek op de populatiegenetica van jouw ras? Hoe stabiel is het genetisch gezien t.a.v. de kans op het verliezen van allelen door genetische drift?
Deze veranderingen in allel frequenties komen in elke populatie voor. Als een populatie is opgedeeld door gesloten sub-populaties, zal hetzelfde fenomeen zich in elk van hen voordoen. Dit veroorzaakt dat ze genetisch gezien door de jaren heen uit elkaar drijven. Fokkers kunnen hun voordeel halen uit deze verschillen met outcross (red. hier gebruikt als minder verwant fokken binnen hetzelfde ras) welke allelen kan herstellen die misschien sterk gereduceerd zijn in frequentie of compleet verloren zijn. Je kunt dit simuleren met de schuifbalk voor "migration". Als fokkers samen kunnen werken om op deze sub-populaties te letten, kunnen ze het verlies van genetische diversiteit verminderen, de toename van inteelt vertragen en voordeel halen uit de hybrid vigor door de outcross. Analoog hieraan, is de populatie van je ras stabiel, of is het er één van de vele met dalende registraties en minder actieve fokkers dan eerst?
het eenvoudigste wat je kunt doen om de kans te verkleinen op verlies van belangrijke genetische diversiteit in je ras is door het gebruik van meer honden in het fokprogramma. Als het gebruikelijke aandeel 20% is, verhoog het naar 40% of meer. Verkoop niet zoveel pups met contracten die fok verbieden, of fok eenmalig voor castratie of sterilisatie.  Hoeveel verschil zal het maken? Je kunt het controleren met gebruik van de Red Lynx simulator. Onthoud dat de simulator uitgaat van een populatie zonder selectie, geen migratie, en geen mutatie (tenzij je de condities daarvoor regelt met behulp van de schuifknoppen). Zeker een raszuivere populatie zal onder selectie staan voor eigenschappen voor type, maar je kunt aannemen dat er geen selectie is voor de “neutrale” allelen die geen effect hebben op type.
Deze simulator kan ook van praktisch nut zijn. Laten we zeggen dat er binnen jouw ras een discussie is over het opdelen van verschillende kleuren in het ras in verschillende populaties die niet gekruist mogen worden. Of misschien zijn het verschillende schofthoogtes of een fenotypische eigenschap. Als de groepen niet gekruist mogen worden, wat zijn dan de gevolgen voor de genetische stabiliteit van de resulterende kleinere populaties? Er zijn vele voorbeelden van rassen die in het verleden opgesplitst zijn - Norwich and Norfolk werden gescheiden op basis van oren, Toy en Standaard Manchester werden gescheiden op basis van schofthoogte (red.: situatie VS), de Belgische herdershonden zijn in de Vs gescheiden op basis van kleur (maar niet in Europa). Een ras opsplitsen heeft gevolgen voor de genetica van de gescheiden populaties, zoals je hier  aan de effecten van genetische drift op gen frequenties kunt zien. Er zullen daarbij ook veranderingen in andere genetische eigenschappen van de populaties optreden, zoals de mate van inteelt en fokkers zouden dit zorgvuldig moeten overwegen voordat ze veranderingen doorvoeren in het ras.

Door dr. Carol Beuchat
Met toestemming overgenomen en vertaald van de website van het  Institute of Canine Biology
In een vorig bericht, liet ik zien hoe inteelt en strenge selectie de kans op genetische aandoeningen vergroot (door toegenomen expressie van schadelijke mutaties en afname van de algehele gezondheid (door inteelt depressie). Ik heb ook uitgelegd hoe we de gezondheid kunnen verbeteren en het risico op genetische aandoeningen kunnen verkleinen door enkele eenvoudige veranderingen in de manier waarop we fokken. Ik heb aan de hand van een simpel stroomdiagram laten zien hoe waarom dit gebeurt.
(Als je mijn vorige bericht niet hebt gelezen, zou je dat eerst moeten doen en dan hier verder lezen: Eenvoudige strategieën om genetische aandoeningen bij honden te verminderen)
Er zijn meerdere consequenties van inteelt die misschien minder bekend zijn bij hondenfokkers maar die uiteindelijk belangrijk kunnen zijn omdat ze ook invloed hebben op de cyclus van “inteelt ---> genetische aandoening”.
Hieronder de illustratie uit mijn vorige bericht, waaraan ik nog een circuit heb toegevoegd (in groen). (ik heb het circuit aan de linkerkant over gezondheidsconsequenties vervangen door één term "gezondheid"-“health”-)
We beginnen wederom met inteelt van een populatie honden. Het paren van verwante honden geeft inteelt, waarbij een puppy identieke kopieën van een allel krijgt van beide ouders, een toename van het gedeelte van de genen dat homozygoot is. Tot hier volgen we dezelfde stappen zoals we eerder bespraken.
De homozygotie de we hebben gecreëerd door inteelt,  kan verdeeld zijn over de chromosomen, of het kan ik blokken van aangrenzende genen voorkomen.
Blokken van homozygotie op de chromosomen noemen we "runs of homozygosity" (ROH), en die hebben twee belangrijke eigenschappen.
a) de blokken homozygote allelen  hebben de neiging langer en langer te worden met inteelt.
b) afwijking van het koppelingsevenwicht (linkage disequilibrium) neemt toe met inteelt.
Hoe definiëren we "linkage disequilibrium". We denken bij overerving meestal aan één van de twee allelen op een loci die wordt doorgegeven aan een nakomeling door willekeurig toeval. Dit is een simpele en bruikbare manier om te denken over vererving, maar in werkelijkheid kan het veel gecompliceerder zijn. In feite, de gebieden van homozygote loci die runs of homozygotie vormen hebben de neiging gezamenlijk, als een blok over te erven. Deze onwillekeurige overerving op aangrenzende loci in een run of homozygotie wordt “afwijking van koppelingsevenwicht ("linkage disequilibrium") genoemd.
Dus, volg verder met gebruik van onderstaande kaart:

​1) inteelt creëert homozygotie
2) "runs" of homozygosity (ROH) nemen toe
3) linkage disequilibrium neemt toe
4) schadelijke mutaties komen vast te zitten in blokken van homozygotie
In stap 4, waarom komen schadelijke mutaties vast te zitten in blokken van homozygotie? Inteelt verwijdert genetische variatie. Om “weg” te fokken van een schadelijk allel, moet het alternatieve (d.i. het normale) allel  deze vervangen. Als er is ingeteeld om homozygotie voor genen of type te laten toenemen en selectie heeft plaats gevonden om genetische variatie te verminderen, kan het normale allel zeldzaam zijn geworden. Homozygotie van een mutatie in ROH’s zal toenemen. Nu wordt het moeilijk of onmogelijk om de mutatie te verwijderen of zelfs te vermijden en met de tijd neemt het aantal mutaties die “gevangen zitten” toe.
5) de inklemming van mutaties vergroot de “genetische belasting” ("genetic load"), het aantal schadelijke allelen in de genenpool
6) de expressie van recessieve aandoeningen neemt toe
Dit pad gaat nu samen met het pad dat we eerder bespraken.
​Je ziet dat de fokker nu gevangen zit. We proberen type te verbeteren en genetische aandoeningen te verminderen, maar op hetzelfde moment verliezen we genetische variatie die nodig is voor verbetering. We maken het ook steeds moeilijker, zo niet onmogelijk om weg te fokken van genetische problemen vanwege linkage disequilibrium. Natuurlijk, blijven we streng selecteren op type, die ons verzekert dat de blokken die die genen bevatten homozygoot blijven. De mutaties in deze blokken zitten er voor altijd in vast.
Nu wordt dit pad meegenomen in het grotere stroomschema, waar we aangedane honden of gehele lijnen hebben verwijderd, in een poging om genen die problemen veroorzaken kwijt te raken. Maar dit verkleint de genenpool en gooit waardevolle genetische variatie weg.
​En zo gaat het verder, keer op keer, waarbij de kwaliteit van de genenpool met elke volgende generatie verslechtert.
Dit is een echt probleem als je fokker bent. Want dit alles betekent dat hoe meer inspanning je levert om gezondheid te verbeteren met de gebruikelijke strategieën van inteelt en selectie, hoe groter het probleem wordt. Dit is waar we nu staan.
Hoe kunnen we dit oplossen?
Als we een zwaar ingeteelde hond paren met één die niet nauw verwant is, kunnen we homozygotie (inteelt) verminderen bij de puppy’s. Minder inteelt betekent kleinere blokken homozygotie, dus linkage disequilibrium is verminderd. Mutaties en andere ongewenste genen die vast zitten in runs of homozygotie zijn nu “vrij” en kun je daar weg van fokken. Er is ook nieuwe variatie die je zou kunnen gebruiken om fenotype te verbeten, dus selectie zal effectiever zijn.
Bedenk dat de meest waardevolle honden voor een outcross (red.: hier bedoeld als minder verwant binnen een ras) waarschijnlijk niet die zijn die je zou hebben gekozen op basis van fenotype. De honden met goed type waartoe je je aangetrokken voelt, hebben waarschijnlijk allemaal dezelfde ROH waarmee je al worstelt en er zal maar weinig winst zijn. Paradoxaal, hebben de honden met meer fenotypische variatie, met name als de variatie ver weg is van de extremen in type, het meest te bieden in termen van het ontsnappen van de neerwaartse spiraal zoals hierboven beschreven. Je zult waarschijnlijk geen adembenemende puppy’s krijgen uit een fok van honden van matig type, maar je ontsnapt uit de cyclus die je fokprogramma in een wurggreep houdt en die rashonden op de rand van de afgrond brengt.
Ik hoor al een hoop mensen klagen dat outcross nieuwe mutaties in je lijn brengt. Ja, dat kan. Je hebt waarschijnlijk kennis van de dominante mutaties in de honden waarmee je wilt fokken, dus de nieuwe nieuwe mutaties zijn meest waarschijnlijk recessief. Kijk eens opnieuw naar het stroomschema en je ziet dat deze recessieve mutaties compleet onschuldig zijn zolang je niet twee honden paart die dezelfde mutatie hebben. En als je inteelt laag houdt, kun je deze mutaties elimineren door selectie omdat ze niet gevangen zitten in ROH’s. Wees bovendien terughoudend met het gebruik van populaire dekreuen; het laatste wat je wil, is tientallen puppy’s op de wereld zetten die elk de helft van de mutaties dragen van die favoriete hond. Onthoud, inteelt is de oorzaak van het probleem waar we nu mee te maken hebben. De oplossing is simpel: zet geen twee kopieën van dezelfde mutatie samen in een puppy.
Je kunt dit probleem oplossen. Je kunt gezondheidsproblemen elimineren in één generatie. Je kunt selectie effectiever gebruiken. Je kunt de variatie toevoegen die nodig is om betere honden te fokken dan je nu hebt. De honden worden ouder. Dierenartsrekeningen zullen minder worden. Fokken wordt eenvoudiger. Nestgrootte neemt toe. De gezondheid en welzijn van honden zal verbeteren.
Het geheim van het verbeteren van de gezondheid van honden ligt niet in nog meer DNA testen, maar in gedegen genetisch management. We weten wat de grote belasting met genetische aandoeningen bij honden veroorzaakt en we weten hoe we dit kunnen voorkomen. Het proberen om problemen te elimineren door vervelende mutaties achterna te hollen, haalt ons niet uit deze negatieve spiraal die het probleem veroorzaakt. Steeds meer selectie toepassen bij het fokken zal eveneens niet helpen. Deze maken de problemen alleen erger.
De oplossing is genetisch beheer. Begrijp hoe de problemen ontstaan zijn. Begrijp het belang van genetische variatie en lagere inteelt om gezondheid te verbeteren. En fok op een manier die zorgt voor een duurzame toekomst.
Als je iets nuttigs hebt geleerd van dit artikel, er is veel meer informatie die de gezondheid van honden en je fokprogramma succesvoller kan maken. De beste manier om je kennis en begrip te vergroten is door één van de cursussen die worden aangeboden door ICB. Deze cursussen zijn speciaal ontwikkeld voor fokkers en zij zijn echt de beste manier voor fokkers om te leren wat ze moeten weten om de gezondheid en het welzijn van honden te verbeteren

 


Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming overgenomen en vertaald vanaf de website van het Institute of Canine Biology
Eén van de problemen met strenge selectie in een gesloten genenpool is dat honden gestaag meer en meer genetisch hetzelfde worden. Hoewel selectieve fok met raszuivere honden als resultaat heeft dat de honden meer consistent worden, heeft het ook de keerzijde dat een ras in een genetisch gesloten circuit vast komt te zitten, waaruit ontsnappen onmogelijk is. Als je de richting van selectie moet wijzigen, bijvoorbeeld richting een andere eigenschap of weg van een genetische aandoening, moet je honden vinden die de genetische diversiteit hebben die nodig is om die selectie in een andere richting mogelijk te kunnen maken. Genetische diversiteit is het basismateriaal voor selectie: zonder kun je niets veranderen.
Hoeveel genetische diversiteit is er in jouw ras? Hoe kun je de honden vinden die de genetische variatie bezitten waar jij naar op zoekt bent?
Er zijn enkele verschillende manieren om te bepalen hoeveel genetische diversiteit er in je ras is, maar laten we kijken naar de manier die verwantschaps coëfficiënten gebruikt, waarover we het eerder hadden (zie deel 1,2 en 3 in deze serie).

Laten we zeggen dat we een populatie dieren hebben die niet nauw verwant is. Als we de genen van elke hond vergelijken met elke andere hond in de populatie, kunnen we elke hond zijn gemiddelde verwantschap berekenen, wat ik in een eerder bericht uitlegde. Omdat we weten dat de honden in onze populatie relatief onverwant zijn, weten we dat de waardes voor de gemiddelde verwantschap laag zullen zijn (ze variëren tussen de 0 en 1). Als we de gemiddelde verwantschap van alle honden in de populatie in een grafiek zetten, krijgen we een grafiek die eruit ziet zoals die hieronder links voor Labrador Retrievers, waarbij alle waardes minder dan ongeveer 0.06 zijn. Aan de andere kant, als we een populatie van nauw verwante honden hebben, zou een grafiek er zoals de laatste rechtsonder, voor Ierse Wolfshonden uit kunnen zien, waarbij de waardes boven de 0,3 liggen. Als je de grafieken voor de andere rassen hieronder bekijkt, zie je dat de distributie voor de gemiddelde verwantschap aanzienlijk varieert.
Wat vertellen deze grafieken ons over genetische diversiteit?
Herinner je dat de gemiddelde verwantschap (mK) de gemiddelde verwantschap van een hond t.o.v. alle anderen in een populatie is. De Labrador Retriever is één van de meest populaire rassen in de wereld, dus hun aantal is groot, en er zijn (sub)populaties; showhonden, jachthonden, huishonden die genetisch allemaal iets van elkaar verschillen en populaties in verschillende landen zullen waarschijnlijk onderling ook verschillen. Dit is een ras met VEEL genetische diversiteit en de gemiddelde verwantschap waardes zijn meestal laag. Maar als je nog een grafiek zou maken met daarin alleen showlijnen, zou de verdeling waarschijnlijk vertekend zijn met hogere waardes omdat deze honden nauwer verwant zijn aan elkaar dan dat ze verwant zijn aan jachtlijnen.
Als je de Labradors met de Ierse Wolfshonden vergelijkt, is de grafiek onevenredig verdeeld met veel hogere waardes. Dit geeft in deze populatie van meer dan 200 honden aan dat de gemiddelde verwantschap erg hoog is. De uitzondering is een paar honden die ver beneden de meerderheid uitkomt en niet nauw verwant is tot het gros van de populatie. Dit geeft aan dat de meeste honden nauw verwant zijn aan elkaar.
Omdat de verwantschaps coëfficiënt is gebaseerd op de genen die hetzelfde zijn omdat ze geërfd zijn van dezelfde voorouders, kunnen we deze grafieken interpreteren in termen van relaties. Als je een neef en nicht paart die verder niet in geteeld zijn, is de voorspelde inteelt coëfficiënt van hun nakomelingen 0.0625 of 6.25% Als we naar de grafiek voor de Labrador Retrievers hierboven kijken, zien we dat de meeste waardes van gemiddelde verwantschap lager zijn dan 0.06. Dus, kunnen we zeggen voor deze populatie dat gemiddeld de Labradors minder verwant zijn dan een neef en nicht.
Je kunt hetzelfde doen voor de grafieken voor de andere rassen, waarbij je deze kaart kunt gebruiken waarbij familierelaties zijn weergegeven in verwantschaps coëfficiënten:
Dus, kijkend naar de grafiek voor de Ierse Wolfshonden (rechts onder), zie je dat de meeste honden een gemiddelde verwantschap hebben van > 0.25; dus, gemiddeld zijn de meeste honden meer verwant aan elkaar dan een volle broer en zus. Stel je een familie reünie voor met een paar tantes, ooms, neven en nichten en 134 van jouw broers en zussen. Dit is een ras met een erg hoge graad van gemiddelde verwantschap t.o.v. elkaar. Hetzelfde geldt voor de Cavalier King Charles Spaniels. In het kleine voorbeeld van de Havanezer waren er 2 clusters honden, één met een relatief hoog niveau van verwantschap t.o.v. elkaar en één met een relatief lage verwantschap.
Er zijn verschillende manieren om genetische diversiteit in je ras te begrijpen. Hier hebben we je laten zien hoe je de verwantschaps coëfficiënt kunt gebruiken om informatie te krijgen over de gemiddelde niveaus van verwantschap in een populatie honden. Dit eens weer een gereedschap die je kunt toevoegen aan je genetische gereedschapskist!

 


Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology
Dit is deel 3 van “leuke trucs met Verwantschaps Coëfficiënten”. Lees ook deel 1: “
Is deze hond echt een outcross?” en deel 2: “Moet ik met deze hond fokken?
Ongeveer 80% van de ziekten die nu bekend zijn bij honden wordt veroorzaakt door een enkelvoudige recessieve mutatie. Door het gebruik van moderne DNA technologie die ons in staat stelt duizenden of miljoenen markers in het genoom van een hond te onderzoeken, kunnen we meestal deze beschadigde allelen vinden en een test ontwikkelen die fokkers helpt bij de screening van hun honden.
Veel aandoeningen zijn echter niet het resultaat van een enkelvoudige mutatie. Bij deze zijn er misschien tientallen of zelfs honderden genen betrokken. Het ontwikkelen van een test die honden zonder symptomen identificeert, maar die wel zieke nakomelingen zal geven, is niet erg waarschijnlijk voor de meeste van deze aandoeningen. Dit is een heel groot probleem voor fokkers, omdat veel van deze ziekten, zoals kanker, epilepsie, auto-immuunziektes ernstig zijn en een steeds groter probleem worden. Doch lijkt het erop dat ze voorkomen bij verwante honden, dus weten we dat genen een belangrijke rol spelen. Hoe kunnen we deze ziekten beheersen als we geen DNA test hebben? We kunnen verwantschaps coëfficiënten gebruiken. Blijf dit volgen.
Verwantschaps coëfficiënten geven informatie over de verwantschap van honden door het beoordelen van paarsgewijze genetische gelijkenis. Een statistische techniek die cluster analyse wordt genoemd kan gebuikt worden om van de verwantschaps gegevens een dendrogram te maken – een genomische stamboom – die honden groepeert die nauw verwant zijn en tevens de relaties tussen die groepen weergeeft. Als een eigenschap of aandoening een genetische component heeft, mogen we verwachten dat de clusters van nauw verwante honden waarschijnlijk meer eigenschappen delen dan onverwante honden aangezien ze veel van de zelfde genen delen.
Dit is een dendrogram die geconstrueerd is met gebruik van verwantschaps coëfficiënten die berekend zijn uit DNA gegevens van 211 Ierse Wolfshonden. De bovenste figuur is de vergroting van de rechterkant zodat je het wat eenvoudiger kunt zien. En de onderste kaart is de gehele dendrogram.
Laten we even de onderste kaart bekijken. Je ziet dat de populatie honden verdeeld is in twee kleinere groepen onder de pijl die gemarkeerd is met “A”. Als we de tak volgen die van punt A naar rechts loopt, komen we een tweede tak tegen bij pijl B die twee subgroepen creëert. Als we de tak van B naar links volgen komen we tak C tegen die wederom de honden opsplitst in twee groepen. Je kunt nu zien dat dit een dendrogram wordt genoemd omdat het een afbeelding is van een structuur die vertakt als een boom.
Dendrograms zijn een beetje lastig om goed te lezen en om er goed in te worden, vergt wat oefening. Je moet onthouden dat takken kunnen roteren rond elk vertakkingspunt. Dus bij voorbeeld, de bovenste tak die zich splitst bij A, kan geroteerd worden op die splitsing zodat de groene groep het meeste links, verplaatst wordt naar de meest rechtse kant naast de turquoise groep. ,
Duidelijk, de groene groep is niet het meest verwant aan de rode groep die er naast stond op het moment dat de groene groep aan de linkerkant van de kaart stond.
Overigens kunnen we de twee groepen aan de meest rechtse kant (bij pijl D) roteren zodat de groene groep nu direct naast de rode groep komt. Dus er zijn eigenlijk verschillende manieren om de clusters te ordenen die niet hun onderlinge relatie wijzigen. Dit komt omdat de verwantschap wordt weergegeven door de lengte van de lijnen die de groepen honden verbinden. Honden die verbonden zijn door erg korte lijnen zijn nauw verwant en honden die verder verwant zijn, zijn verbonden door langere lijnen. Wanneer we groepen rond hun vertakkingspunt draaien, wordt de lengte van de verbindingslijnen niet veranderd, dus de informatie over verwantschap wordt niet veranderd. (lees verder: How to read a dendrogram).
Nu hebben we een afbeelding van de genetische verwantschap tussen alle 211 honden in dit voorbeeld. We hebben ook informatie over welke van deze honden is gediagnosticeerd met epilepsie. Dit wordt weergegeven door drie asterisken (***) aan de bovenkant van de tak voor elke hond. Voor honden zonder asterisk, kan het zijn dat er voor hen geen epilepsie is gerapporteerd of dat er geen informatie is. Dus deze kaart is niet gebruikt worden als representatie van welke honden epilepsie hebben en welke niet. Het vertelt alleen van welke honden een diagnose voor epilepsie is gerapporteerd.
Wat vertelt deze grafiek ons nu? We kunnen zien dat de aangedane honden de neiging hebben om samen te clusteren in familie groepen, wat waarschijnlijk een genetische component van het ziekterisico reflecteert. Jammer genoeg zijn er geen grote groepen waar epilepsie geheel afwezig is. Dit vertelt je dat de genetische predispositie voor epilepsie wijdverspreid is, maar mogelijk niet uniform, in deze populatie honden. Met een goede administratie en het toevoegen van data aan de database, zijn we misschien in staat om een duidelijker beeld te krijgen van de risicopatronen die gebruikt kunnen worden om keuzes te maken in de fok om het aantal ziektegevallen te verminderen.
Er zijn vele rassen die een strijd voeren tegen genetische aandoeningen waarvoor geen DNA test bestaat, of een test die onbetrouwbaar is om die honden te identificeren die de ziekte daadwerkelijk ontwikkelen (b.v. Degeneratieve myelopathie). Voor deze ziekten zouden verwantschaps coëfficiënten erg waardevolle informatie omtrent ziekterisico kunnen geven aan fokkers. Natuurlijk, kan dezelfde techniek zoals hier beschreven gebruikt worden voor ziekten die veroorzaakt worden door enkelvoudige mutaties, als de incidentie van alle genetische aandoeningen in een dendrogram zou staan en up-to-date zou worden gehouden, kunnen fokkers een probleem opmerken voordat het wijdverspreid in het ras raakt en het moeilijk wordt deze te beheersen vanwege de hoge frequentie van dragers.
Eén voorbehoud met betrekking tot verwantschaps coëfficiënten. De cluster analyse gebruikt informatie voor alle honden in een voorbeeld populatie om een boom te creëren die het meest waarschijnlijk hun echte relatie reflecteert. Als er meer honden aan de populatie worden toegevoegd, kan het zijn dat dat ze groepen anders geordend worden omdat de relaties tussen hen veranderd zijn. Dus, om bruikbaar te zijn, moeten gegevens voor verwantschap regelmatig bijgesteld worden en dient accuraat de genetische breedte van de beoogde populatie te representeren. Dit blijft het geval.
We kunnen verwantschaps coëfficiënten zowel vanuit stamboom als DNA databases halen. DNA gegevens hebben wel enig voordeel, omdat deze verschillen in verwantschap tussen nestgenoten onderscheiden, terwijl stamboomgegevens dat niet doen. Aan de andere kant is de stamboom informatie waardevol omdat er geen DNA monsters verzameld hoeven te worden met bijbehorende kosten voor de analyse. Als je niet probeert om nestgenoten te vergelijken kun je je beperken tot één of misschien twee honden in een nest, wat de kosten aanzienlijk zal drukken.
Overdenk de waardevolle informatie die analyse van verwantschaps coëfficiënten voor jouw fokkeuzes zou kunnen geven en hoe genetische aandoeningen in je ras beheerst zouden kunnen worden. Als je een stamboom database hebt of een genotypische analyse van SNPs zou het het echt waard zijn om te doen.

 


Door Carol Beuchat PhD.
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology
Dit is deel 2 van “Leuke truucjes met verwantschaps coëfficiënt”, lees deel 1 HIER
Eén van de belangrijkste redenen waarom genetische diversiteit van een ras verloren gaat, is selectie. In populaties wilde dieren, zorgen de meeste dieren voor nakomelingen en geven hun genen door aan de volgende generatie. De nakomelingen die de beste combinaties van genen erven overleven en reproduceren zichzelf en degenen die niet zo gelukkig waren, werden door natuurlijke selectie verwijderd.
Bij honden, worden er vaak maar één of twee puppy's uit een nest ingezet voor de fok, waarbij we diegenen selecteren die het beste passen bij de doelen van de fokker en die goede rasvertegenwoordigers zijn. Maar als je begon met een reu en teef waarvan jij vond dat ze van goede kwaliteit waren, zouden alle puppy's “kwaliteits” genen moeten hebben, maar in verschillende combinaties, waarvan sommige combinaties een “betere” puppy maken dan andere. Wanneer puppy's minder geschikt worden geacht en niet voor de fok worden ingezet, riskeren we dat we genen uit de genenpool verliezen die juist zorgden voor de goede kwaliteit bij de ouderdieren. We beperken onze toekomstige fok opties wanneer we deze genen verliezen en we verliezen ook de mogelijkheid om ze samen te gooien met een mix van genen van een ander ouderdier om daarmee misschien iets prachtigs te fokken. Je kunt niet elke hond voor de fok inzetten en niet elke hond is het waard om van gefokt te worden.
Als je op zowel kwaliteit (op wat voor niveau dan ook) en gezondheid (en natuurlijk doe je dat) wilt fokken, zou je je zorgen moeten maken over het onomkeerbare verlies van genetische diversiteit door selectieve fok omdat erosie van de genetische basis van een ras uiteindelijk consequenties zal hebben.
Maar hoe bepaald je welke honden belangrijk zijn om genetische diversiteit te bewaren? Hiervoor kun je de Verwantschaps Coëfficiënt gebruiken.
De Verwantschaps Coëfficiënt (K) is een schatting van de genetische gelijkheid tussen twee dieren die verwant zijn door afstamming. Zoals ik in deel 1 van deze serie (Leuke truucjes met Verwantschaps Coëfficiënt: is deze hond echt een outcross?) al schreef, bepaalt de Verwantschaps Coëfficiënt van de reu en teef de inteelt van hun nest. Op een andere manier gezegd, de inteelt coëfficiënt van een hond is de verwantschaps coëfficiënt van zijn ouders. (en onthoud van deel 1 dat K altijd een vergelijking is tussen 2 individuen). We gaan kijken hoe je de Verwantschaps Coëfficiënt kunt gebruiken om de genetische waarde van een hond binnen een ras te beoordelen.
Hieronder staat dezelfde verwantschaps matrix waar we het in mijn vorige artikel over Verwantschaps Coëfficiënt over hebben gehad. Wederom, de witte vakken op het diagonaal is elke hond vergeleken met zichzelf (dus K = 1) en de andere vakken zijn gecodeerd met kleuren om het eenvoudiger te maken om de combinaties te zien die minder (of meer) verwant zijn aan elkaar.We kunnen de kleur codering die wordt aangegeven in de drie vakken boven links in de hoek gebruiken om eenvoudig die honden op te merken die nauw verwant zijn aan andere honden (dat wil zeggen, groen, geel en rood). Als je de lijnen van honden 6 en 7 van links naar rechts volgt (of volg de kolommen naar beneden als je dat fijner vindt), zie je dat daar veel rode, oranje en gele vakken zijn, die de honden aangeven die zo verwant zijn aan 6 en 7 als halfbroer/-zus (K = 0,125) tot als broer/zus (K = 0,25). Dit betekent dat de genen van hond 6 en 7 ook in andere honden binnen de populatie gevonden kunnen worden, vanwege de gezamenlijke afkomst.
Doe nu hetzelfde voor honden 3 en 4. Je ziet dat de meeste vakken groen zijn, aangevend dat zij niet zo nauw verwant zijn aan de meeste andere honden in deze groep, behalve aan elkaar. De Verwantschaps Coëfficiënt met elkaar is 0,25, wat betekent dat ze zo nauw als broer/zus verwant zijn.
Als honden 6 en 7 veel verwanten hebben in de populatie en honden 3 en 4 maar erg weinig, dan is het laatste paar genetisch waardevoller omdat zij genen dragen die niet algemeen zijn binnen deze honden. Het is betrekkelijk eenvoudig om de genetisch waardevolle honden te identificeren in een dergelijke kleine voorbeeld populatie, maar hoe kunnen we dit doen voor een grote populatie honden met gecompliceerde patronen van verwantschap?
De eenvoudigste manier is door het gemiddelde (mean) van alle Verwantschaps Coëfficiënten voor elk dier te berekenen. In de afbeelding hieronder, heb ik een kolom aan de rechterkant toegevoegd, gelabeld als mK, voor “mean Kinship” (gemiddelde verwantschap). Het is eenvoudig te berekenen door de waardes in een rij op te tellen en te delen door het aantal honden (de Verwantschaps Coëfficiënt van elke hond met zichzelf is in de berekening meegenomen). Nu hebben we een kolom getallen waar we eenvoudig, in de fel gele vakken kunnen zien welke honden genetisch het meest verschillen van de rest. Hoewel ze gemiddeld als half broer/-zus verwant zijn aan de rest van de populatie, weten we dat het honden omvat met weinig of geen verwantschap en je moet dit in gedachten houden als je de waardes van verschillende honden vergelijkt. Het is niet altijd waardevol om de verwantschap matrix te bestuderen om te zien of een hond met K = 0.125 nauw verwant is aan iedereen, of in plaats daarvan onverwant is aan de meeste honden, maar nauw verwant aan enkelen die het gemiddelde opdrijven (zoals hier).
Nu kunnen we de gegevens voor de gemiddelde verwantschap gebruiken om snel die honden te identificeren die genetisch het meest belangrijk zijn in een grote populatie. De simpele grafiek hieronder geeft een rangschikking weer van honden op basis van K, waarbij de laagste waarden van K  aan de linkerkant staan – de honden met de grootste genetische waarde – en de hoge waarden aan de rechterkant (de honden met de minste genetische waarde). In deze populatie zijn er een paar honden met een hoge genetische waarde, maar het grootste gedeelte van de rest van de populatie is nauw verwant.

We zouden de Verwantschaps Coëfficiënten veel meer moeten gebruiken dan we nu doen en wat afbreuk doet aan het behoud van genetische diversiteit binnen onze rassen. Fokkers zouden moeten weten welke honden genetisch het waardevolst zijn, ook als deze geen top winnaars in de competitie zijn, omdat de genetische variatie die zij dragen het basismateriaal is voor ras verbetering in de toekomst. Lijnen die verloren gaan, zijn voor altijd verloren. Misschien zouden rasverenigingen een genetische diversiteit commissie moeten hebben die verantwoordelijk is voor het bewaken van de populatie om te voorkomen dat er variatie verloren gaat, of dit zou kunnen vallen onder de gezondheid commissies omdat diversiteit en gezondheid hand in hand gaan. Bedenk wel dat als iedereen naar de minder verwante honden zou rennen, hun genen algemeen worden en op zodanige manier gemixt worden dat het niet meer mogelijk is om deze strategisch te gebruiken om genetische diversiteit te beheren. Diversiteit zou strategisch benut moeten worden. (voor dezelfde reden, zou er een “populaire dekreu” monitor moeten zijn, wiens taak het zou zijn om een oog te houden op reuen die meer produceren dan hun “eerlijke” aandeel aan puppy's).
Leer hoe je de Verwantschaps Coëfficiënt gebruikt om wat giswerk uit je beslissingen omtrent genetische verwantschap of uniciteit weg te nemen in je toekomstige fokplannen. Dit eenvoudige gereedschap kan je een schat aan waardevolle informatie geven!

 


Door Carol Beuchat PhD.
Met toestemming overgenomen en vertaald vanaf de website van het Institute of Canine Biology

Het is een goed idee om elke paar generaties een relatief onverwante hond te gebruiken om wat nieuwe genetische diversiteit in je lijnen te brengen en deze op te frissen (hierna outcross genoemd, red.). Maar de juiste hond vinden om dit te doen kan verraderlijk zijn. Een hond die in de laatste 5 of 6 generaties geen gemeenschappelijke voorouders  deelt met de hond die je als partner wilt gebruiken, kan zoveel gezamenlijke voorouders verderop in de stamboom hebben dat het alsnog een hoge mate van verwantschap geeft. Of, nog erger, misschien heb je geen degelijke stamboom database zodat je eigenlijk geen idee hebt hoe verwant de twee honden misschien wel zijn. Dit is een extra ergerlijk probleem als je een dure import hond overweegt. Je wilt het niet fout doen.
Dus wat doe je ? Hoe kun je een hond identificeren die een goede outcross is voor je fokprogramma?
Conservatie genetica heeft hiervoor een perfect instrument. Het wordt de “verwantschaps coëfficiënt” genoemd (K -van Kinship coëfficiënt) en deze meet de genetische overeenkomst tussen twee individuen (Li et al 2011).
In het bijzonder vertelt de verwantschaps coëfficiënt je hoeveel van het genoom van twee honden hetzelfde is doordat het geërfd is van een gemeenschappelijke voorouder (Je zult de verwantschaps coëfficiënt ook tegenkomen als “ coancestry coëfficiënt”; dat is hetzelfde).
De verwantschaps coëfficiënt reflecteert de gemeenschappelijke afstamming (coancestry) op dezelfde wijze als de inteelt coëfficiënt. Een neef en nicht delen over het algemeen 6,25% van hun genoom en K voor dit stel is dan 0,0625. Voor een halfbroer en -zus is de voorspelling van dat gedeelde deel 12,5%, of K = 0,125; en voor volle broer/zus K = 0,25, of 25%.
De verwantschaps coëficiënt is gerelateerd aan de inteelt coëfficiënt; de inteelt coëfficiënt van een hond is de verwantschaps coëfficiënt van zijn ouders. Dus, de verwantschaps coëfficiënt tussen een potentiële reu en teef is ook de voorspelde inteelt coëfficiënt van hun nest. De verwantschaps coëfficiënt wordt in de populatiegenetica weegegeven als het Griekse symbool phi, zoals je in dit figuur ziet:
De verwantschaps coëfficiënt kan worden berekend uit een stamboom database, net zoals inteelt coëfficiënten. Maar het kan ook direct uit DNA- data geschat worden – in feite, de “werkelijke” verwantschaps coëfficiënt, dat het echte niveau van gemeenschappelijke afstamming tussen twee honden, gebaseerd op hun DNA, reflecteert.
​​
Laten we eens kijken naar deze eenvoudige stamboom die 14 honden bevat. Misschien dacht je erover om een paring te doen tussen hond 14 en 7, maar ben je bezorgd dat dit te verwant is. Je wilt weten hoe nauw verwant - genetisch hetzelfde - deze twee honden zijn. De verwantschaps coëfficiënt vertelt je dit. Lees hier hoe.
De verwantschaps coëfficiënt is altijd een vergelijking tussen twee honden. Je kunt de K berekenen voor elk paar van de honden in de stamboom en ze in een matrix zetten. Elke hond wordt zowel langst de kant naar beneden vermeld als horizontaal aan de bovenkant. Het getal in het vak waar de kolom en rij van de honden elkaar kruist, is de verwantschaps coëfficiënt van dat paar. De witte vakken op het diagonaal geeft de vergelijking van elke hond met zichzelf weer.
We kunnen bijvoorbeeld bepalen dat de verwantschaps coëfficiënt tussen hond 14 en 7 0,19 of 19% is. Dit betekent dat, als je at random een allel kiest van de allel paren op een willekeurige locus van het DNA van hond 14 en evenzo een allel at random kiest voor die locus van hond 7, de kans dat je twee allelen kiest die hetzelfde zijn doordat ze van een gemeenschappelijke voorouder geërfd zijn, 0,19 of 19% is. Om het anders te zeggen, de kans dat nakomelingen van dit paar honden homozygoot is voor dat allel (dus twee identieke kopieën van een allel van een gemeenschappelijke voorouder geërfd) is 19%. Daarnaast, als deze twee honden een nest voort brengen, is de voorspelde inteelt coëfficiënt van de puppy's gemiddeld 19%.
Berekend vanuit een stamboom, is de verwantschaps coëfficiënt een schatting van de gemiddelde verwachte verwantschaps coëfficiënt; dus de gedeelde genetische verwantschap door gedeelde afstamming. Maar verwachtschap kan ook direct uit dNA data bepaald worden, zoals dit door Embark aangeboden wordt (zover ik weet, het enigste bedrijf dat honden eigenaren de mogelijkheid geeft de onbewerkte gegevens voor hun eigen honden te downloaden). Gebaseerd op DNA zijn deze meer het “werkelijke” resultaat dan de verwachte schatting van genetische verwantschap en zullen voor elke hond in een nest verschillen.
Nu, hier komt het mooie van dit. Laten we zeggen dat je op zoek bent naar en hond die een outcross is voor de teef die je wilt laten dekken en je bent bereid een hond te importeren als dat nodig is. Je hebt de verwantschaps coëfficiënt berekend aan de hand van de stamboom database van je ras en er zijn twee buitenlandse honden, nestgenoten, die veelbelovend lijken. Zouden deze honden een goede outcross voor je teef zijn? Zou één van de twee beter genetisch passen dan de ander?
Om deze vragen te beantwoorden, kun je directe vergelijkingen doen van het genoom van deze honden met die van je teef door het verwantschaps coëfficiént te berekenen voor elke reu-teef combinatie. Moderne DNA analyse die gebruik maakt van “single nucleotide polymorphisms” (SNPs) kan nu met een hoge resolutie uitstekende gegevens geven om dat te doen. ("Single nucleotide polymorphism" is een deftige benaming voor loci die in hoge mate variabel zijn (“polymorphic”); de afkorting wordt uitgesproken als “snips”. We kunnen eenvoudig en voordelig honderden of duizenden – zelfs miljoenen – loci op de chromosomen van een paar honden vergelijken en bepalen of de allelen op elk van deze loci hetzelfde zijn of verschillend. Verder, bij gebruik van gegevens voor allel frequenties in de grotere populatie, kunnen we bepalen of de gemeenschappelijke SNPs kopieën zijn van hetzelfde allel in een gemeenschappelijke voorouder; dus dat ze “identiek door afkomst“ zijn (“identical by descent”, IBD). Dit is de techniek die gebruikt wordt voor het bepalen van de relaties tussen hondenrassen (Dreger et al 2016), en wordt ook gebruikt om genetische mutaties die geassocieerd worden met ziekten te identificeren in “genome-wide-association studies” (GWAS).
In plaats van de verwantschap te schatten aan de hand van een stamboom database, die je slechts één getal geeft die voor het hele nest geldt, kun je de werkelijke graad van genetische gelijkenis tussen twee honden schatten. In feite kun je met gebruik van SNPs zelfs zien welke gebieden op elk chromosoom gedeeld worden. Je kunt deze informatie gebruiken om te zien welke overlappende blokken van homozygotie er zijn in twee honden, waarbij alle nakomelingen dus ook homozygoot zullen zijn op die plek. (meer hierover in de volgende blog!) Je kunt specifiek kijken naar de karakteristieken van het genoom van de twee nestgenoten en bepalen of er op enige manier de één beter matcht met je teef dan de ander. En de verwantschaps coëfficiënt vertelt je ook de geschatte inteelt coëfficiënt van het nest van elk van deze twee reuen.
Voor de fokker die het ras in stand wil houden, is de genomische verwantschaps coëfficiënt die bepaald wordt uit SNP genotypering het beste, meest geavanceerde hulpmiddel die heden ten dage beschikbaar is voor genetisch managment om de kwaliteit van je puppy's te vergroten, terwijl ook de genetische diversiteit beschermd wordt voor de gezondheid van je ras in de toekomst.
We zullen meer leren over verwantschaps coëfficiënten en hoe de verwantschaps matrix te gebruiken in de nieuwe cursus van ICB, "Strategies for Preservation Breeding", die 10 September 2018 begint. Sluit je aan bij andere fokkers die hun ras willen behouden en die dit krachtige hulpmiddel gebruiken om hun fokprogramma te verbetern. Als je geïnteresseerd bent in het gebruik van genomische verwantschaps coëfficiënten om de mogelijkheden van je volgende nest te verkennen, neem dan contact op met ICB en we zullen samen met jou dat mogelijk maken.
REFERENCES
Dreger, DL, M. Rimbault, BW Davis, A Bhatnagar, HG Parker, & EA Ostrander. 2016. Whole-genome sequence, SNP chips and pedigree structure: building demographic profiles in domestic dog breeds to optimize genetic trait mapping. Disease Models and Mechanisms 9: 1445-1460. (pdf)
Hayward, JL, MG Castelhano, KC Olivera, and others. 2016. Complex disease and phenotype mapping in the domestic dog. Nature Communications 7:10460. DOI: 10.1038/ncomms10460. (pdf)
Li, M-H, I Stranden, T Tiirikka, M-J SevonAimonen, & J Kantanen. 2011. A comparison of approaches to estimate the inbreeding coefficient and pairwise relatedness using genomic and pedigree data in a sheep population. PLoS ONE: Nov 2011; Vol 6:11. e26256. (pdf)


Onlangs is er een onderzoek gepubliceerd naar de Frequentie en verdeling van 152 varianten van genetische aandoeningen bij meer dan 100.000 kruisingen en raszuivere honden. (Donner et al. 30 april 2018)

Net als elk mens, kan een hond lijden aan of een variëteit aan genetische aandoeningen doorgeven Kennis van hoe waarschijnlijk een bepaalde hond een erfelijke aandoeningen in zijn genoom draagt; en welke aandoeningen het meest voorkomend en relevant over de rassen heen zijn, is belangrijk voor zowel de diergeneeskunde als voor het fokken van gezonde honden. Er is beperkte data van frequenties van varianten van genetische aandoeningen over de rassen heen en de overerving van ziekten bij kruisingen blijft tot op heden een weinig onderzocht gebied.

Ontwikkelingen in genetische screening technologieën maken het nu mogelijk om uitgebreid onderzoek te doen naar de overerving van ziekten bij honden en genereren van gezondheidsgerelateerde data die in actie omgezet kan worden. De onderzoekers van deze studie hebben een populatiescreening gedaan van de varianten van Mendeliaans overervende aandoeningen waarbij men data onderzocht van meer dan 83.000 kruisingen en 18.000 raszuivere honden. .
De onderzoekers vonden dat kruisingen en rashonden potentieel lijden aan veel dezelfde genetische aandoeningen en ongeveer 2 op de 5 honden (40,5%) was drager van ten minste één kopie van de geteste aandoeningen. Hoewel de meeste geteste aandoeningen wel één keer gevonden werd in de geteste samples, zorgden ongeveer 30 veel voorkomende aandoeningen voor het overgrote aandeel van de geobserveerde ziekten. Zulke wijdverspreide ziekten zijn waarschijnlijk van oude herkomst. Andere zijn ras- of lijnspecifiek.

Vervolgens onderzocht men 9 recessieve aandoeningen die in zowel kruisingen als rashonden wijdverspreid aanwezig zijn: DM, prcd-PRA, HUU, CES, vWD 1, EIC, MDR1, PLL en FVII deficiëntie. Kruisingen waren 1.6 x vaker drager van een algemeen voorkomende recessieve aandoening. Toen men echter keek naar de homozygote toestanden, zagen ze een tegenovergesteld beeld: rashonden waren 2.7 x vaker homozygoot voor tenminste één van de aandoeningen. Dit geeft op genotype gebaseerd bewijs voor heterosis, hybride-kracht.

De onderzoekers hebben verder aangetoond dat enkele mutaties ook gevonden werden in andere rassen waarbij deze mutatie in de literatuur nog niet beschreven was. Verder onderzoek is nodig of gevonden mutaties over de rassen heen tot ziekte lijden, of rasspecifiek zijn. In het artikel geeft men enkele cases weer van kruisingen waaruit waarschijnlijk blijkt dat in ieder geval enkele mutaties ook bij kruisingen tot hetzelfde fenotype lijden. Aandacht voor genetische aandoeningen bij kruisingen is dus volgens deze onderzoekers gerechtvaardigd (noot: merk op dat de onderzoekers  o.a. bij Genoscoper Laboratories werken en dus belang hebben bij zoveel mogelijk DNA-testen).

Verder kijkend dan de aandoeningen die nu getest kunnen worden, dragen alle honden- rashonden én kruisingen- waarschijnlijk een aantal schadelijke mutaties. Een hond die een genetische aandoeningen draagt is geen “slechte hond”- maar wij als de verantwoordelijken voor fok selectie moeten duurzame keuzes maken en inteelt vermijden.

 

Referentie
Donner et al, 30 april 2018, Frequency and distribution of 152 genetic disease variants in over 100,000 mixed breed and purebred dogs
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007361


LESSEN VAN WOLVEN

Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology

Decennia lang hebben wetenschappers een populatie wolven gevolgd op Isle Royale die diende als een systeemmodel voor de studie naar de evolutie en genetica van kleine, geïsoleerde populaties. Isle Royale is een afgelegen eiland in Lake Superior, VS, waar voor het eerst wolven arriveerden via een ijsbrug uit Canada in de jaren 40. Ze vonden daar een gezonde populatie elanden en geen andere roofdieren en hun aantal groeide. In de loop der jaren, volgden de populaties van wolven en elanden een cyclus van dynamiek tussen roofdier en prooi. Goede jaren voor de eland populatie werd gevolgd door een explosie in het aantal wolven die de populatie elanden weer deed dalen, waarna de cyclus opnieuw begon. Wetenschappers konden de effecten bestuderen van de introductie van het Canine Parvovirus, die bijna de gehele wolvenpopulatie uitroeide in de jaren 80.
Toen de wolvenpopulatie niet herstelde, ondanks een overvloed aan elanden, werden de wetenschappers bezorgd dat de populatie leed onder de negatieve effecten van inteelt. De populatie wolven stamde van slechts één mannetje en twee vrouwtjes af.
Een zware winter in 1996 eiste een zware tol van de elandenpopulatie, die terugviel naar slechts 500 dieren. Dit reduceerde het beschikbare voedsel voor de populatie wolven die nog steeds probeerde te herstellen van haar lage aantal.

toen stak in 1997 een wolf, genaamd “Old Grey Guy”(aangeduid als “M93”) de ijsbrug over die incidenteel ontstaat tussen het eiland en het vaste land en voegde zich bij de populatie op Isle Royale. Met de injectie van nieuwe genetische diversiteit van een niet verwant dier in de populatie, bloeiden de wolven weer op en hun roedels vermeerderden van drie naar vier. Maar de superieure gezondheid en vruchtbaarheid van M93 zijn afstammelingen stelden hen in staat om zich uit te breiden ten koste van de oudere lijnen tot bijna 60% van de genetische variatie in de populatie van M93 kwam. Omdat de mate van verwantschap tussen de dieren in de populatie toenam, deed de inteelt dat ook. Roedel na roedel verdween tot in 2011 er nog maar één roedel van negen wolven over was op Isle Royale.


Foto (Rolf Peterson) van de laatste twee bekende wolven op Isle Royale. 

Vandaag de dag zijn er nog slechts twee nauw verwante wolven over. Ze zijn halfbroer en -zus, alsook vader en dochter. Als zij een puppy zouden krijgen, zou de verwachte inteelt 44% zijn. Het is mogelijk dat, door toeval, dat ze minder verwant zijn dan verwacht op basis van hun stamboom en als ze een puppy zouden krijgen zou het, door toeval, minder ingeteeld kunnen zijn dan verwacht. Maar in afwezigheid van nieuw bloed om aan de populatie toe te voegen, kan de inteelt alleen maar toenemen. De laatste puppy die met dit paar is gezien in 2016 was misvormd en klein en het verdween hetzelfde jaar. Dit is waarschijnlijk het einde voor de Isle Royale wolven.

De grafieken hier beneden zijn van een onderzoek die recentelijk gepubliceerd is, welke de genetische en populatie achteruitgang beschrijft van de Isle Royale wolven van 1995 tot heden (Hedrick et al 2017)
Ze vertellen een simpel verhaal. Een kleine, geïsoleerde populatie dieren die aanvankelijk prima gedijde, maar een serie van ongelukkige gebeurtenissen in de omgeving en onvermijdelijke inteelt resulteerde in een ineenstorting en waarschijnlijk uitsterven.

Niets aan het verhaal van de Isle Royale wolf is een verrassing. Inteelt en verlies aan genetische diversiteit reduceert de mogelijkheid van een populatie om veranderingen in omgevingscondities te verdragen; ziekte, wisselende voedselvoorraad en vele andere willekeurige gebeurtenissen die overleven in het wild beïnvloeden. Uiteindelijk sterven dieren in gesloten, geïsoleerde populaties uit.

Onze raszuivere honden hoeven niet te overleven in extreem weer en met  incidentele voedseltekorten. We ondersteunen de voortplanting, verzorgen de zwakke pup, vermijden allergieën met speciale diëten en helpen de honden zo gezond mogelijk te houden met de beste veterinaire zorg. Maar het is ontnuchterend als je de mate van inteelt van deze populatie wolven vergelijkt met raszuivere honden. Voordat M93 arriveerde, was de gemiddelde inteelt van de wolven iets meer dan 20%. Na enkele generaties nam de inteelt toe en was recentelijk meer dan 30%. In de overgrote meerderheid van raszuivere hondenrassen, overschrijdt het gemiddelde niveau van inteelt de 25% en in teveel rassen is deze zelfs meer dan 40%. Voor rassen met een gesloten stamboek, kan inteelt alleen verder toenemen. De Isle Royale wolven bieden een real-life experiment die bevestigt wat we weten over de consequenties van kleine populatiegrootte en genetische isolatie.

Onbedoeld herhalen we dit experiment, nu met een opgesloten populatie van raszuivere honden. Hoe hoog kan het niveau van inteelt worden voordat een ras simpelweg uit sterft? Willen we dat echt te weten komen?

REFERENCES

Hedrick PW, M Kardos, R Peterson, & JA Vucetich. 2017. Genomic variation of inbreeding and ancestry in the remaining two Isle Royale wolves. J Heredity (in press). 

error: Content is protected !!