Spring naar inhoud

 


Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming overgenomen en vertaald vanaf de website van het Institute of Canine Biology
Eén van de problemen met strenge selectie in een gesloten genenpool is dat honden gestaag meer en meer genetisch hetzelfde worden. Hoewel selectieve fok met raszuivere honden als resultaat heeft dat de honden meer consistent worden, heeft het ook de keerzijde dat een ras in een genetisch gesloten circuit vast komt te zitten, waaruit ontsnappen onmogelijk is. Als je de richting van selectie moet wijzigen, bijvoorbeeld richting een andere eigenschap of weg van een genetische aandoening, moet je honden vinden die de genetische diversiteit hebben die nodig is om die selectie in een andere richting mogelijk te kunnen maken. Genetische diversiteit is het basismateriaal voor selectie: zonder kun je niets veranderen.
Hoeveel genetische diversiteit is er in jouw ras? Hoe kun je de honden vinden die de genetische variatie bezitten waar jij naar op zoekt bent?
Er zijn enkele verschillende manieren om te bepalen hoeveel genetische diversiteit er in je ras is, maar laten we kijken naar de manier die verwantschaps coëfficiënten gebruikt, waarover we het eerder hadden (zie deel 1,2 en 3 in deze serie).

Laten we zeggen dat we een populatie dieren hebben die niet nauw verwant is. Als we de genen van elke hond vergelijken met elke andere hond in de populatie, kunnen we elke hond zijn gemiddelde verwantschap berekenen, wat ik in een eerder bericht uitlegde. Omdat we weten dat de honden in onze populatie relatief onverwant zijn, weten we dat de waardes voor de gemiddelde verwantschap laag zullen zijn (ze variëren tussen de 0 en 1). Als we de gemiddelde verwantschap van alle honden in de populatie in een grafiek zetten, krijgen we een grafiek die eruit ziet zoals die hieronder links voor Labrador Retrievers, waarbij alle waardes minder dan ongeveer 0.06 zijn. Aan de andere kant, als we een populatie van nauw verwante honden hebben, zou een grafiek er zoals de laatste rechtsonder, voor Ierse Wolfshonden uit kunnen zien, waarbij de waardes boven de 0,3 liggen. Als je de grafieken voor de andere rassen hieronder bekijkt, zie je dat de distributie voor de gemiddelde verwantschap aanzienlijk varieert.
Wat vertellen deze grafieken ons over genetische diversiteit?
Herinner je dat de gemiddelde verwantschap (mK) de gemiddelde verwantschap van een hond t.o.v. alle anderen in een populatie is. De Labrador Retriever is één van de meest populaire rassen in de wereld, dus hun aantal is groot, en er zijn (sub)populaties; showhonden, jachthonden, huishonden die genetisch allemaal iets van elkaar verschillen en populaties in verschillende landen zullen waarschijnlijk onderling ook verschillen. Dit is een ras met VEEL genetische diversiteit en de gemiddelde verwantschap waardes zijn meestal laag. Maar als je nog een grafiek zou maken met daarin alleen showlijnen, zou de verdeling waarschijnlijk vertekend zijn met hogere waardes omdat deze honden nauwer verwant zijn aan elkaar dan dat ze verwant zijn aan jachtlijnen.
Als je de Labradors met de Ierse Wolfshonden vergelijkt, is de grafiek onevenredig verdeeld met veel hogere waardes. Dit geeft in deze populatie van meer dan 200 honden aan dat de gemiddelde verwantschap erg hoog is. De uitzondering is een paar honden die ver beneden de meerderheid uitkomt en niet nauw verwant is tot het gros van de populatie. Dit geeft aan dat de meeste honden nauw verwant zijn aan elkaar.
Omdat de verwantschaps coëfficiënt is gebaseerd op de genen die hetzelfde zijn omdat ze geërfd zijn van dezelfde voorouders, kunnen we deze grafieken interpreteren in termen van relaties. Als je een neef en nicht paart die verder niet in geteeld zijn, is de voorspelde inteelt coëfficiënt van hun nakomelingen 0.0625 of 6.25% Als we naar de grafiek voor de Labrador Retrievers hierboven kijken, zien we dat de meeste waardes van gemiddelde verwantschap lager zijn dan 0.06. Dus, kunnen we zeggen voor deze populatie dat gemiddeld de Labradors minder verwant zijn dan een neef en nicht.
Je kunt hetzelfde doen voor de grafieken voor de andere rassen, waarbij je deze kaart kunt gebruiken waarbij familierelaties zijn weergegeven in verwantschaps coëfficiënten:
Dus, kijkend naar de grafiek voor de Ierse Wolfshonden (rechts onder), zie je dat de meeste honden een gemiddelde verwantschap hebben van > 0.25; dus, gemiddeld zijn de meeste honden meer verwant aan elkaar dan een volle broer en zus. Stel je een familie reünie voor met een paar tantes, ooms, neven en nichten en 134 van jouw broers en zussen. Dit is een ras met een erg hoge graad van gemiddelde verwantschap t.o.v. elkaar. Hetzelfde geldt voor de Cavalier King Charles Spaniels. In het kleine voorbeeld van de Havanezer waren er 2 clusters honden, één met een relatief hoog niveau van verwantschap t.o.v. elkaar en één met een relatief lage verwantschap.
Er zijn verschillende manieren om genetische diversiteit in je ras te begrijpen. Hier hebben we je laten zien hoe je de verwantschaps coëfficiënt kunt gebruiken om informatie te krijgen over de gemiddelde niveaus van verwantschap in een populatie honden. Dit eens weer een gereedschap die je kunt toevoegen aan je genetische gereedschapskist!

 


Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology
Dit is deel 3 van “leuke trucs met Verwantschaps Coëfficiënten”. Lees ook deel 1: “
Is deze hond echt een outcross?” en deel 2: “Moet ik met deze hond fokken?
Ongeveer 80% van de ziekten die nu bekend zijn bij honden wordt veroorzaakt door een enkelvoudige recessieve mutatie. Door het gebruik van moderne DNA technologie die ons in staat stelt duizenden of miljoenen markers in het genoom van een hond te onderzoeken, kunnen we meestal deze beschadigde allelen vinden en een test ontwikkelen die fokkers helpt bij de screening van hun honden.
Veel aandoeningen zijn echter niet het resultaat van een enkelvoudige mutatie. Bij deze zijn er misschien tientallen of zelfs honderden genen betrokken. Het ontwikkelen van een test die honden zonder symptomen identificeert, maar die wel zieke nakomelingen zal geven, is niet erg waarschijnlijk voor de meeste van deze aandoeningen. Dit is een heel groot probleem voor fokkers, omdat veel van deze ziekten, zoals kanker, epilepsie, auto-immuunziektes ernstig zijn en een steeds groter probleem worden. Doch lijkt het erop dat ze voorkomen bij verwante honden, dus weten we dat genen een belangrijke rol spelen. Hoe kunnen we deze ziekten beheersen als we geen DNA test hebben? We kunnen verwantschaps coëfficiënten gebruiken. Blijf dit volgen.
Verwantschaps coëfficiënten geven informatie over de verwantschap van honden door het beoordelen van paarsgewijze genetische gelijkenis. Een statistische techniek die cluster analyse wordt genoemd kan gebuikt worden om van de verwantschaps gegevens een dendrogram te maken – een genomische stamboom – die honden groepeert die nauw verwant zijn en tevens de relaties tussen die groepen weergeeft. Als een eigenschap of aandoening een genetische component heeft, mogen we verwachten dat de clusters van nauw verwante honden waarschijnlijk meer eigenschappen delen dan onverwante honden aangezien ze veel van de zelfde genen delen.
Dit is een dendrogram die geconstrueerd is met gebruik van verwantschaps coëfficiënten die berekend zijn uit DNA gegevens van 211 Ierse Wolfshonden. De bovenste figuur is de vergroting van de rechterkant zodat je het wat eenvoudiger kunt zien. En de onderste kaart is de gehele dendrogram.
Laten we even de onderste kaart bekijken. Je ziet dat de populatie honden verdeeld is in twee kleinere groepen onder de pijl die gemarkeerd is met “A”. Als we de tak volgen die van punt A naar rechts loopt, komen we een tweede tak tegen bij pijl B die twee subgroepen creëert. Als we de tak van B naar links volgen komen we tak C tegen die wederom de honden opsplitst in twee groepen. Je kunt nu zien dat dit een dendrogram wordt genoemd omdat het een afbeelding is van een structuur die vertakt als een boom.
Dendrograms zijn een beetje lastig om goed te lezen en om er goed in te worden, vergt wat oefening. Je moet onthouden dat takken kunnen roteren rond elk vertakkingspunt. Dus bij voorbeeld, de bovenste tak die zich splitst bij A, kan geroteerd worden op die splitsing zodat de groene groep het meeste links, verplaatst wordt naar de meest rechtse kant naast de turquoise groep. ,
Duidelijk, de groene groep is niet het meest verwant aan de rode groep die er naast stond op het moment dat de groene groep aan de linkerkant van de kaart stond.
Overigens kunnen we de twee groepen aan de meest rechtse kant (bij pijl D) roteren zodat de groene groep nu direct naast de rode groep komt. Dus er zijn eigenlijk verschillende manieren om de clusters te ordenen die niet hun onderlinge relatie wijzigen. Dit komt omdat de verwantschap wordt weergegeven door de lengte van de lijnen die de groepen honden verbinden. Honden die verbonden zijn door erg korte lijnen zijn nauw verwant en honden die verder verwant zijn, zijn verbonden door langere lijnen. Wanneer we groepen rond hun vertakkingspunt draaien, wordt de lengte van de verbindingslijnen niet veranderd, dus de informatie over verwantschap wordt niet veranderd. (lees verder: How to read a dendrogram).
Nu hebben we een afbeelding van de genetische verwantschap tussen alle 211 honden in dit voorbeeld. We hebben ook informatie over welke van deze honden is gediagnosticeerd met epilepsie. Dit wordt weergegeven door drie asterisken (***) aan de bovenkant van de tak voor elke hond. Voor honden zonder asterisk, kan het zijn dat er voor hen geen epilepsie is gerapporteerd of dat er geen informatie is. Dus deze kaart is niet gebruikt worden als representatie van welke honden epilepsie hebben en welke niet. Het vertelt alleen van welke honden een diagnose voor epilepsie is gerapporteerd.
Wat vertelt deze grafiek ons nu? We kunnen zien dat de aangedane honden de neiging hebben om samen te clusteren in familie groepen, wat waarschijnlijk een genetische component van het ziekterisico reflecteert. Jammer genoeg zijn er geen grote groepen waar epilepsie geheel afwezig is. Dit vertelt je dat de genetische predispositie voor epilepsie wijdverspreid is, maar mogelijk niet uniform, in deze populatie honden. Met een goede administratie en het toevoegen van data aan de database, zijn we misschien in staat om een duidelijker beeld te krijgen van de risicopatronen die gebruikt kunnen worden om keuzes te maken in de fok om het aantal ziektegevallen te verminderen.
Er zijn vele rassen die een strijd voeren tegen genetische aandoeningen waarvoor geen DNA test bestaat, of een test die onbetrouwbaar is om die honden te identificeren die de ziekte daadwerkelijk ontwikkelen (b.v. Degeneratieve myelopathie). Voor deze ziekten zouden verwantschaps coëfficiënten erg waardevolle informatie omtrent ziekterisico kunnen geven aan fokkers. Natuurlijk, kan dezelfde techniek zoals hier beschreven gebruikt worden voor ziekten die veroorzaakt worden door enkelvoudige mutaties, als de incidentie van alle genetische aandoeningen in een dendrogram zou staan en up-to-date zou worden gehouden, kunnen fokkers een probleem opmerken voordat het wijdverspreid in het ras raakt en het moeilijk wordt deze te beheersen vanwege de hoge frequentie van dragers.
Eén voorbehoud met betrekking tot verwantschaps coëfficiënten. De cluster analyse gebruikt informatie voor alle honden in een voorbeeld populatie om een boom te creëren die het meest waarschijnlijk hun echte relatie reflecteert. Als er meer honden aan de populatie worden toegevoegd, kan het zijn dat dat ze groepen anders geordend worden omdat de relaties tussen hen veranderd zijn. Dus, om bruikbaar te zijn, moeten gegevens voor verwantschap regelmatig bijgesteld worden en dient accuraat de genetische breedte van de beoogde populatie te representeren. Dit blijft het geval.
We kunnen verwantschaps coëfficiënten zowel vanuit stamboom als DNA databases halen. DNA gegevens hebben wel enig voordeel, omdat deze verschillen in verwantschap tussen nestgenoten onderscheiden, terwijl stamboomgegevens dat niet doen. Aan de andere kant is de stamboom informatie waardevol omdat er geen DNA monsters verzameld hoeven te worden met bijbehorende kosten voor de analyse. Als je niet probeert om nestgenoten te vergelijken kun je je beperken tot één of misschien twee honden in een nest, wat de kosten aanzienlijk zal drukken.
Overdenk de waardevolle informatie die analyse van verwantschaps coëfficiënten voor jouw fokkeuzes zou kunnen geven en hoe genetische aandoeningen in je ras beheerst zouden kunnen worden. Als je een stamboom database hebt of een genotypische analyse van SNPs zou het het echt waard zijn om te doen.

 


Door Carol Beuchat PhD.
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology
Dit is deel 2 van “Leuke truucjes met verwantschaps coëfficiënt”, lees deel 1 HIER
Eén van de belangrijkste redenen waarom genetische diversiteit van een ras verloren gaat, is selectie. In populaties wilde dieren, zorgen de meeste dieren voor nakomelingen en geven hun genen door aan de volgende generatie. De nakomelingen die de beste combinaties van genen erven overleven en reproduceren zichzelf en degenen die niet zo gelukkig waren, werden door natuurlijke selectie verwijderd.
Bij honden, worden er vaak maar één of twee puppy's uit een nest ingezet voor de fok, waarbij we diegenen selecteren die het beste passen bij de doelen van de fokker en die goede rasvertegenwoordigers zijn. Maar als je begon met een reu en teef waarvan jij vond dat ze van goede kwaliteit waren, zouden alle puppy's “kwaliteits” genen moeten hebben, maar in verschillende combinaties, waarvan sommige combinaties een “betere” puppy maken dan andere. Wanneer puppy's minder geschikt worden geacht en niet voor de fok worden ingezet, riskeren we dat we genen uit de genenpool verliezen die juist zorgden voor de goede kwaliteit bij de ouderdieren. We beperken onze toekomstige fok opties wanneer we deze genen verliezen en we verliezen ook de mogelijkheid om ze samen te gooien met een mix van genen van een ander ouderdier om daarmee misschien iets prachtigs te fokken. Je kunt niet elke hond voor de fok inzetten en niet elke hond is het waard om van gefokt te worden.
Als je op zowel kwaliteit (op wat voor niveau dan ook) en gezondheid (en natuurlijk doe je dat) wilt fokken, zou je je zorgen moeten maken over het onomkeerbare verlies van genetische diversiteit door selectieve fok omdat erosie van de genetische basis van een ras uiteindelijk consequenties zal hebben.
Maar hoe bepaald je welke honden belangrijk zijn om genetische diversiteit te bewaren? Hiervoor kun je de Verwantschaps Coëfficiënt gebruiken.
De Verwantschaps Coëfficiënt (K) is een schatting van de genetische gelijkheid tussen twee dieren die verwant zijn door afstamming. Zoals ik in deel 1 van deze serie (Leuke truucjes met Verwantschaps Coëfficiënt: is deze hond echt een outcross?) al schreef, bepaalt de Verwantschaps Coëfficiënt van de reu en teef de inteelt van hun nest. Op een andere manier gezegd, de inteelt coëfficiënt van een hond is de verwantschaps coëfficiënt van zijn ouders. (en onthoud van deel 1 dat K altijd een vergelijking is tussen 2 individuen). We gaan kijken hoe je de Verwantschaps Coëfficiënt kunt gebruiken om de genetische waarde van een hond binnen een ras te beoordelen.
Hieronder staat dezelfde verwantschaps matrix waar we het in mijn vorige artikel over Verwantschaps Coëfficiënt over hebben gehad. Wederom, de witte vakken op het diagonaal is elke hond vergeleken met zichzelf (dus K = 1) en de andere vakken zijn gecodeerd met kleuren om het eenvoudiger te maken om de combinaties te zien die minder (of meer) verwant zijn aan elkaar.We kunnen de kleur codering die wordt aangegeven in de drie vakken boven links in de hoek gebruiken om eenvoudig die honden op te merken die nauw verwant zijn aan andere honden (dat wil zeggen, groen, geel en rood). Als je de lijnen van honden 6 en 7 van links naar rechts volgt (of volg de kolommen naar beneden als je dat fijner vindt), zie je dat daar veel rode, oranje en gele vakken zijn, die de honden aangeven die zo verwant zijn aan 6 en 7 als halfbroer/-zus (K = 0,125) tot als broer/zus (K = 0,25). Dit betekent dat de genen van hond 6 en 7 ook in andere honden binnen de populatie gevonden kunnen worden, vanwege de gezamenlijke afkomst.
Doe nu hetzelfde voor honden 3 en 4. Je ziet dat de meeste vakken groen zijn, aangevend dat zij niet zo nauw verwant zijn aan de meeste andere honden in deze groep, behalve aan elkaar. De Verwantschaps Coëfficiënt met elkaar is 0,25, wat betekent dat ze zo nauw als broer/zus verwant zijn.
Als honden 6 en 7 veel verwanten hebben in de populatie en honden 3 en 4 maar erg weinig, dan is het laatste paar genetisch waardevoller omdat zij genen dragen die niet algemeen zijn binnen deze honden. Het is betrekkelijk eenvoudig om de genetisch waardevolle honden te identificeren in een dergelijke kleine voorbeeld populatie, maar hoe kunnen we dit doen voor een grote populatie honden met gecompliceerde patronen van verwantschap?
De eenvoudigste manier is door het gemiddelde (mean) van alle Verwantschaps Coëfficiënten voor elk dier te berekenen. In de afbeelding hieronder, heb ik een kolom aan de rechterkant toegevoegd, gelabeld als mK, voor “mean Kinship” (gemiddelde verwantschap). Het is eenvoudig te berekenen door de waardes in een rij op te tellen en te delen door het aantal honden (de Verwantschaps Coëfficiënt van elke hond met zichzelf is in de berekening meegenomen). Nu hebben we een kolom getallen waar we eenvoudig, in de fel gele vakken kunnen zien welke honden genetisch het meest verschillen van de rest. Hoewel ze gemiddeld als half broer/-zus verwant zijn aan de rest van de populatie, weten we dat het honden omvat met weinig of geen verwantschap en je moet dit in gedachten houden als je de waardes van verschillende honden vergelijkt. Het is niet altijd waardevol om de verwantschap matrix te bestuderen om te zien of een hond met K = 0.125 nauw verwant is aan iedereen, of in plaats daarvan onverwant is aan de meeste honden, maar nauw verwant aan enkelen die het gemiddelde opdrijven (zoals hier).
Nu kunnen we de gegevens voor de gemiddelde verwantschap gebruiken om snel die honden te identificeren die genetisch het meest belangrijk zijn in een grote populatie. De simpele grafiek hieronder geeft een rangschikking weer van honden op basis van K, waarbij de laagste waarden van K  aan de linkerkant staan – de honden met de grootste genetische waarde – en de hoge waarden aan de rechterkant (de honden met de minste genetische waarde). In deze populatie zijn er een paar honden met een hoge genetische waarde, maar het grootste gedeelte van de rest van de populatie is nauw verwant.

We zouden de Verwantschaps Coëfficiënten veel meer moeten gebruiken dan we nu doen en wat afbreuk doet aan het behoud van genetische diversiteit binnen onze rassen. Fokkers zouden moeten weten welke honden genetisch het waardevolst zijn, ook als deze geen top winnaars in de competitie zijn, omdat de genetische variatie die zij dragen het basismateriaal is voor ras verbetering in de toekomst. Lijnen die verloren gaan, zijn voor altijd verloren. Misschien zouden rasverenigingen een genetische diversiteit commissie moeten hebben die verantwoordelijk is voor het bewaken van de populatie om te voorkomen dat er variatie verloren gaat, of dit zou kunnen vallen onder de gezondheid commissies omdat diversiteit en gezondheid hand in hand gaan. Bedenk wel dat als iedereen naar de minder verwante honden zou rennen, hun genen algemeen worden en op zodanige manier gemixt worden dat het niet meer mogelijk is om deze strategisch te gebruiken om genetische diversiteit te beheren. Diversiteit zou strategisch benut moeten worden. (voor dezelfde reden, zou er een “populaire dekreu” monitor moeten zijn, wiens taak het zou zijn om een oog te houden op reuen die meer produceren dan hun “eerlijke” aandeel aan puppy's).
Leer hoe je de Verwantschaps Coëfficiënt gebruikt om wat giswerk uit je beslissingen omtrent genetische verwantschap of uniciteit weg te nemen in je toekomstige fokplannen. Dit eenvoudige gereedschap kan je een schat aan waardevolle informatie geven!

 


Door Carol Beuchat PhD.
Met toestemming overgenomen en vertaald vanaf de website van het Institute of Canine Biology

Het is een goed idee om elke paar generaties een relatief onverwante hond te gebruiken om wat nieuwe genetische diversiteit in je lijnen te brengen en deze op te frissen (hierna outcross genoemd, red.). Maar de juiste hond vinden om dit te doen kan verraderlijk zijn. Een hond die in de laatste 5 of 6 generaties geen gemeenschappelijke voorouders  deelt met de hond die je als partner wilt gebruiken, kan zoveel gezamenlijke voorouders verderop in de stamboom hebben dat het alsnog een hoge mate van verwantschap geeft. Of, nog erger, misschien heb je geen degelijke stamboom database zodat je eigenlijk geen idee hebt hoe verwant de twee honden misschien wel zijn. Dit is een extra ergerlijk probleem als je een dure import hond overweegt. Je wilt het niet fout doen.
Dus wat doe je ? Hoe kun je een hond identificeren die een goede outcross is voor je fokprogramma?
Conservatie genetica heeft hiervoor een perfect instrument. Het wordt de “verwantschaps coëfficiënt” genoemd (K -van Kinship coëfficiënt) en deze meet de genetische overeenkomst tussen twee individuen (Li et al 2011).
In het bijzonder vertelt de verwantschaps coëfficiënt je hoeveel van het genoom van twee honden hetzelfde is doordat het geërfd is van een gemeenschappelijke voorouder (Je zult de verwantschaps coëfficiënt ook tegenkomen als “ coancestry coëfficiënt”; dat is hetzelfde).
De verwantschaps coëfficiënt reflecteert de gemeenschappelijke afstamming (coancestry) op dezelfde wijze als de inteelt coëfficiënt. Een neef en nicht delen over het algemeen 6,25% van hun genoom en K voor dit stel is dan 0,0625. Voor een halfbroer en -zus is de voorspelling van dat gedeelde deel 12,5%, of K = 0,125; en voor volle broer/zus K = 0,25, of 25%.
De verwantschaps coëficiënt is gerelateerd aan de inteelt coëfficiënt; de inteelt coëfficiënt van een hond is de verwantschaps coëfficiënt van zijn ouders. Dus, de verwantschaps coëfficiënt tussen een potentiële reu en teef is ook de voorspelde inteelt coëfficiënt van hun nest. De verwantschaps coëfficiënt wordt in de populatiegenetica weegegeven als het Griekse symbool phi, zoals je in dit figuur ziet:
De verwantschaps coëfficiënt kan worden berekend uit een stamboom database, net zoals inteelt coëfficiënten. Maar het kan ook direct uit DNA- data geschat worden – in feite, de “werkelijke” verwantschaps coëfficiënt, dat het echte niveau van gemeenschappelijke afstamming tussen twee honden, gebaseerd op hun DNA, reflecteert.
​​
Laten we eens kijken naar deze eenvoudige stamboom die 14 honden bevat. Misschien dacht je erover om een paring te doen tussen hond 14 en 7, maar ben je bezorgd dat dit te verwant is. Je wilt weten hoe nauw verwant - genetisch hetzelfde - deze twee honden zijn. De verwantschaps coëfficiënt vertelt je dit. Lees hier hoe.
De verwantschaps coëfficiënt is altijd een vergelijking tussen twee honden. Je kunt de K berekenen voor elk paar van de honden in de stamboom en ze in een matrix zetten. Elke hond wordt zowel langst de kant naar beneden vermeld als horizontaal aan de bovenkant. Het getal in het vak waar de kolom en rij van de honden elkaar kruist, is de verwantschaps coëfficiënt van dat paar. De witte vakken op het diagonaal geeft de vergelijking van elke hond met zichzelf weer.
We kunnen bijvoorbeeld bepalen dat de verwantschaps coëfficiënt tussen hond 14 en 7 0,19 of 19% is. Dit betekent dat, als je at random een allel kiest van de allel paren op een willekeurige locus van het DNA van hond 14 en evenzo een allel at random kiest voor die locus van hond 7, de kans dat je twee allelen kiest die hetzelfde zijn doordat ze van een gemeenschappelijke voorouder geërfd zijn, 0,19 of 19% is. Om het anders te zeggen, de kans dat nakomelingen van dit paar honden homozygoot is voor dat allel (dus twee identieke kopieën van een allel van een gemeenschappelijke voorouder geërfd) is 19%. Daarnaast, als deze twee honden een nest voort brengen, is de voorspelde inteelt coëfficiënt van de puppy's gemiddeld 19%.
Berekend vanuit een stamboom, is de verwantschaps coëfficiënt een schatting van de gemiddelde verwachte verwantschaps coëfficiënt; dus de gedeelde genetische verwantschap door gedeelde afstamming. Maar verwachtschap kan ook direct uit dNA data bepaald worden, zoals dit door Embark aangeboden wordt (zover ik weet, het enigste bedrijf dat honden eigenaren de mogelijkheid geeft de onbewerkte gegevens voor hun eigen honden te downloaden). Gebaseerd op DNA zijn deze meer het “werkelijke” resultaat dan de verwachte schatting van genetische verwantschap en zullen voor elke hond in een nest verschillen.
Nu, hier komt het mooie van dit. Laten we zeggen dat je op zoek bent naar en hond die een outcross is voor de teef die je wilt laten dekken en je bent bereid een hond te importeren als dat nodig is. Je hebt de verwantschaps coëfficiënt berekend aan de hand van de stamboom database van je ras en er zijn twee buitenlandse honden, nestgenoten, die veelbelovend lijken. Zouden deze honden een goede outcross voor je teef zijn? Zou één van de twee beter genetisch passen dan de ander?
Om deze vragen te beantwoorden, kun je directe vergelijkingen doen van het genoom van deze honden met die van je teef door het verwantschaps coëfficiént te berekenen voor elke reu-teef combinatie. Moderne DNA analyse die gebruik maakt van “single nucleotide polymorphisms” (SNPs) kan nu met een hoge resolutie uitstekende gegevens geven om dat te doen. ("Single nucleotide polymorphism" is een deftige benaming voor loci die in hoge mate variabel zijn (“polymorphic”); de afkorting wordt uitgesproken als “snips”. We kunnen eenvoudig en voordelig honderden of duizenden – zelfs miljoenen – loci op de chromosomen van een paar honden vergelijken en bepalen of de allelen op elk van deze loci hetzelfde zijn of verschillend. Verder, bij gebruik van gegevens voor allel frequenties in de grotere populatie, kunnen we bepalen of de gemeenschappelijke SNPs kopieën zijn van hetzelfde allel in een gemeenschappelijke voorouder; dus dat ze “identiek door afkomst“ zijn (“identical by descent”, IBD). Dit is de techniek die gebruikt wordt voor het bepalen van de relaties tussen hondenrassen (Dreger et al 2016), en wordt ook gebruikt om genetische mutaties die geassocieerd worden met ziekten te identificeren in “genome-wide-association studies” (GWAS).
In plaats van de verwantschap te schatten aan de hand van een stamboom database, die je slechts één getal geeft die voor het hele nest geldt, kun je de werkelijke graad van genetische gelijkenis tussen twee honden schatten. In feite kun je met gebruik van SNPs zelfs zien welke gebieden op elk chromosoom gedeeld worden. Je kunt deze informatie gebruiken om te zien welke overlappende blokken van homozygotie er zijn in twee honden, waarbij alle nakomelingen dus ook homozygoot zullen zijn op die plek. (meer hierover in de volgende blog!) Je kunt specifiek kijken naar de karakteristieken van het genoom van de twee nestgenoten en bepalen of er op enige manier de één beter matcht met je teef dan de ander. En de verwantschaps coëfficiënt vertelt je ook de geschatte inteelt coëfficiënt van het nest van elk van deze twee reuen.
Voor de fokker die het ras in stand wil houden, is de genomische verwantschaps coëfficiënt die bepaald wordt uit SNP genotypering het beste, meest geavanceerde hulpmiddel die heden ten dage beschikbaar is voor genetisch managment om de kwaliteit van je puppy's te vergroten, terwijl ook de genetische diversiteit beschermd wordt voor de gezondheid van je ras in de toekomst.
We zullen meer leren over verwantschaps coëfficiënten en hoe de verwantschaps matrix te gebruiken in de nieuwe cursus van ICB, "Strategies for Preservation Breeding", die 10 September 2018 begint. Sluit je aan bij andere fokkers die hun ras willen behouden en die dit krachtige hulpmiddel gebruiken om hun fokprogramma te verbetern. Als je geïnteresseerd bent in het gebruik van genomische verwantschaps coëfficiënten om de mogelijkheden van je volgende nest te verkennen, neem dan contact op met ICB en we zullen samen met jou dat mogelijk maken.
REFERENCES
Dreger, DL, M. Rimbault, BW Davis, A Bhatnagar, HG Parker, & EA Ostrander. 2016. Whole-genome sequence, SNP chips and pedigree structure: building demographic profiles in domestic dog breeds to optimize genetic trait mapping. Disease Models and Mechanisms 9: 1445-1460. (pdf)
Hayward, JL, MG Castelhano, KC Olivera, and others. 2016. Complex disease and phenotype mapping in the domestic dog. Nature Communications 7:10460. DOI: 10.1038/ncomms10460. (pdf)
Li, M-H, I Stranden, T Tiirikka, M-J SevonAimonen, & J Kantanen. 2011. A comparison of approaches to estimate the inbreeding coefficient and pairwise relatedness using genomic and pedigree data in a sheep population. PLoS ONE: Nov 2011; Vol 6:11. e26256. (pdf)


Door dr. Carol Beuchat. Met toestemming overgenomen en vertaald vanaf de website van het Institute of Canine Biology
Het lijkt alsof iedereen een mening hierover heeft. Sommige gebruiken 5 generaties, anderen 8 en weer anderen 10. Relatief weinig mensen gebruiken meer generaties dan dit, misschien omdat stamboomsoftware vaak niet meer dan dit berekent, of als het dat wel doet, het dat erg langzaam doet. Laten we eens kijken naar wat data. Dit zijn enkele getallen die ik berekend heb aan de hand van stambomen van verschillende honden. Eén had een erg lage inteelt (<5%), de andere significant meer. Voor elk van deze individuen echter, veranderde onderling de uitgerekende inteelt coëfficiënt met het aantal generaties verschillend. Eén ding is duidelijk - tenzij het niveau van inteelt erg laag is, of de stamboom ondiep, is het gebruik van alleen 5 generaties van stamboomdata hoogstwaarschijnlijk extreem misleidend.
In onderstaand figuur, is het eenvoudig om te zien hoe erg we hiermee de mist in kunnen gaan. Eén dier (roze) heeft een IC op 5 generaties van ongeveer 6% (niet slecht); op 10 generaties is dit al meer dan 10% (nog steeds niet heel slecht); maar het gebruik van 30 generaties data, onthult dat de ware IC ongeveer gelijk is aan dat wat je zou verwachten bij een paring tussen een volle broer en zus (25%).
De IC is de waarschijnlijkheid dat een hond 2 kopieën van hetzelfde allel erft van een voorouder die zowel aan de kant van de reu als de teef voorkomt in de stamboom. Het is daarbij een inschatting van hoe homozygoot de hond genetisch is.

Als je bezorgd bent over de kans om puppy's te fokken met een genetische aandoening  veroorzaakt door een recessieve mutatie, is er een groot verschil tussen het relatief lage risico van ongeveer 1 op 20 (6% IC bij 5 generaties) en 1 op 4 (25% IC bij gebruik van 30 generaties).
Doet het ertoe hoeveel generaties je gebruikt bij het berekenen van de IC? Ja. Hoeveel generaties zou je moeten gebruiken? Zoveel als mogelijk.

Ter illustratie hierbij nog de gegevens van 5 recente nesten Briards (pdf: coi0-25):

Meer weten?
Volg de gratis cursus COI BOOTCAMP door dr. Pieter Oliehoek en dr. Carol Beuchat


Na de nieuwe "DNA for Dog Breeders" cursus die Carol Beuchat dit jaar ontwikkeld heeft, komt ze vanaf 10 september ook nog met de nieuwe cursus "Strategies for Preservation Breeding".

In deze cursus leer je hoe je  hulpmiddelen uit de conservatie genetica kunt gebruiken om de genenpool van je ras te verbeteren en te beschermen. Onderwerpen zijn o.a. genetische analyse van stambomen en DNA en strategieën voor genetisch beheer.

Voor leden van gezondheidscommissies van rasverenigingen biedt ze een forse korting aan op de cursusprijs. Maar haar cursussen zijn sowieso altijd hun geld dik waard.

 


Ik kwam afgelopen weken weer mooie voorbeelden tegen die het belang laten zien van een COI berekening over alle generaties i.p.v. (alleen) de veel gebruikte 5-generatieberekening.
Het ene nestje is een combinatie tussen een dochter en een kleinzoon van één bepaalde reu. COI over 5 generaties is 6,25%.
Het andere nestje heeft geen gemeenschappelijke voorouders in 5 generaties en daarmee is de COI 0%
Kijken we naar de COI over alle generaties, liggen de cijfers heel anders, n.l. respectievelijk 24% en 24,24%. Genetisch gezien zijn beide paringen dus bijna gelijk aan een combinatie van een volle broer en zus (die verder niet verwant zijn).
En waarom is die COI zo belangrijk? Vooral om de kans te berekenen dat een puppy een nadelig effect van inteelt gaat ervaren in zijn of haar toekomstige leven en die kans blijkt dus voor de puppy's in beide nestjes ongeveer even groot.
Theoretisch gezonde puppy's fokken op basis van inteeltpercentages van 5 generaties; een theorie die rijp is voor de prullenbak!
Meer lezen: Veel gestelde vragen over IC: Begrijp de Inteelcoëfficiënt door Carol Beuchat PhD


Door dr. Carol Beuchat
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology, oorspronkelijk gepubliceerd in de cursus "DNA for Dogbreeders"

Degeneratieve Myelopathie (DM) is een verwoestende ziekte die achterhandsverlamming veroorzaakt bij volwassen honden. Deze honden eindigen met "achterwielen" - een kleine kar die de achterhand ophangt boven de grond en het dier zich op alleen zijn voorpoten voortbeweegt. Het is al zoveel voorkomend bij Corgi's dat je nu zelfs boeken en kalenders kunt krijgen van "Corgi's op wielen"

Wat we van de genetica van deze ziekte weten zou voor alle fokkers die denken dat DNA testen de oplossing is voor het fokken van gezonde honden een ontnuchterende les moeten zijn.

DM trok de aandacht van klinische genetici omdat het erop lijkt dat het gelijk is aan de aandoening bij mensen die amyotrofische laterale sclerose (ALS) wordt genoemd, ook bekend als Lou Gehrig's ziekte naar de beroemde baseball speler die daaraan bezweek. Stephen Hawking, de beroemde kosmoloog, leed ook aan ALS.

ALS is een verwoestende ziekte. Het veroorzaakt het afsterven van motorische zenuwcellen, die de willekeurige spieren aansturen. Zonder functionerende motorische zenuwcellen is er geen mogelijkheid tot communicatie met de spieren en verlamming is het resultaat. Het slaat, bij zowel mensen als honden, toe in de volwassenheid en de degeneratie is progressief.

Toen DM binnen sommige rassen begon te heersen, startte de jacht om de verantwoordelijke mutatie te identificeren. Een mutatie in het gen voor SOD1 veroorzaakt ALS bij mensen. Bij honden met DM werd met behulp van GWAS in 2009 bij de Welsh Corgi Pembroke (Awano et al. 2009) een vervanging van een G-nucleotide door een A in het SOD1 gen op chromosoom 31 gevonden. Homozygotie voor het A-allel werd geassocieerd met een verhoogd risico op de aandoening bij Welsh Corgi Pembrokes en daarnaast 4 andere rassen (Rhodesian Ridgeback, Duitse herdershond, Chesapeake Bay Retriever en de Boxer).

De ziekte begint bij corgi's meestal boven de leeftijd van 8 jaar. Natuurlijk is er dan al met de hond gefokt en lopen de puppy's die daar uit zijn voortgekomen risico. Er werd een test ontwikkeld voor de nieuw gevonden mutatie en fokkers werden aangemoedigd om hun honden te testen alvorens er mee te fokken.

De Bernersennenhond heeft ook een hoge frequentie van DM, maar de beschikbare test was niet nauwkeurig in het beoordelen van het risico voor dit ras. Verder onderzoek bracht een andere mutatie van het SOD1 gen aan het licht, die uniek lijkt te zijn voor de Bernersennenhond (Awano et al 2009; Zeng et al 2014). Voor dit ras werd ook een specifieke test ontwikkeld.

Het werd nog gecompliceerder toen onderzoekers opmerkten dat er discrepanties bestonden tussen testresultaten en het verwachte genotype op basis van de informatie van de ouderdieren.

"...The discordant findings refer to actual heterozygous dogs that had been typed as homozygous for the variant allele. To that aim, the genomic context of the causative variant was investigated in two Hovawart dogs. An insertion of 54 nucleotides composed of a poly-T stretch and 15 nucleotides containing the duplication of the exon 2–intron 2 junction was found. The insertion was responsible for the partial mismatch of the reverse primer used for a direct sequencing assay. The mismatch hampered the amplification of the corresponding allele and caused an evident drop-out effect. The insertion is in complete linkage disequilibrium with the c.118G allele. The allele containing the insertion was highly prevalent in Hovawart dogs, accounting for the 26.6% of allele frequency. The insertion was also found in other unrelated breeds such as Rough Collies and Standard Poodles. (Turba et al 2016)

Oeps er was een probleem bij de ontwikkeling van de test, die een incorrect genotype weergaf voor honden die de nucleotide insertie hadden. De DNA test werd aangepast om deze complicatie op te lossen.

 

Maar zelfs na het oplossen van dit probleem, voorspelde de test nog steeds niet goed welke honden een risico liepen op het krijgen van de aandoening. Sommige honden die homozygoot waren voor de SOD1 mutatie ontwikkelden de ziekte niet en de leeftijd van begin van de ziekte varieert aanzienlijk tussen rassen. Het vermoeden groeide dat andere genen erbij betrokken waren, dus werden er verdere GWAS studies gestart. Onderzoekers identificeerden een "modifier locus" (SP110 nuclear body protein) op chromosoom 25 die in 40% van de aangedane honden werd gevonden, maar in slechts 4% van de gezonde honden (Ivansson et al. 2016). Een bepaald haplotype van SP110 werd geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van DM alsook een vroeg begin bij 38 rassen met een totale frequentie van 38%. SP110 is betrokken bij de regulatie van gen transcriptie en speelt mogelijk een rol in de immuunrespons en vele andere processen zoals reactie op DNA schade of infectie.

Of dat allemaal nog niet erg genoeg is, vond een onderzoek van bijna 34000 honden, dat de originele SOD1 wijdverspreid is onder honden (124 van 222 rassen werden onderzocht) en in sommige rassen in hele hoge frequentie. (Voor de meeste rassen waarbij de mutatie niet werd gevonden, was het aantal samples laag en de data kunnen niet gebruikt worden om de mogelijkheid uit te sluiten dat de mutatie niet voorkomt bij deze rassen). Deze grafiek voor rassen met meer dan 50 geteste honden, werd gemaakt met gebruikmaking van de tabel daaronder van Zeng et al. (2014). Als de allel-frequentie (y-as)=0.05, dan had de helft van de individuen de mutatie (A-allel); als de frequentie=1, hadden alle honden het allel.

Je kunt de tabel die alle data bevat, niet alleen van de >50 individuen, hier downloaden (van Zeng et al. 2014); supplementary Table 2 (complete ras incidentie data)

Met meerdere bekende vormen van de SOD1 mutatie, wijde verspreiding van de mutatie onder vele hondenrassen en bewijs voor een complexe interactie met tenminste één gen modifier is het duidelijk dat de genetica van DM complex is. Dit is geen aandoening die fokkers met een simpele DNA test zullen kunnen beheersen en het is erg misleidend om te denken dat DM "veroorzaakt wordt door een mutatie". De beste strategieën om te gebruiken voor het genetisch management van DM zijn niet geïdentificeerd en niemand lijkt te kwestie te willen aanpakken. Dus fokkers maken hun eigen beslissingen en duimen voor het beste.

De situatie wordt nog ingewikkelder omdat de functie van SOD1 niet beperkt is tot de effecten op de zenuwen voor de willekeurige spieren. In feite produceert het superoxide dismutase gen een enzym dat een sleutelrol vervult bij het antioxidant verdedigingsmechanisme van je eigen lichaam. Superoxide dismutase is een "vrije radicalen vanger". Vrije radicalen zijn hoogst reactieve (oxidatief) moleculen die geproduceerd worden bij normale metabolische processen maar het DNA, cellen, proteïnes, lipiden kunnen beschadigen en ziekte kunnen veroorzaken. De schadelijke effecten van vrije radicalen worden afgezwakt door het antioxidant systeem, inclusief superoxide dismutase, en het in balans houden van de productie van vrije radicalen en het inactiveren van deze  door antioxidanten is cruciaal. Een mutatie in SOD1 "veroorzaakt" geen DM bij honden; het veroorzaakt schade aan het essentiële defensie mechanisme van het lichaam tegen vrije radicalen waar dan ook in het lichaam, inclusief de zenuwen naar de willekeurige spieren.

Terwijl veel fokkers hopen op DNA testen die accuraat het risico op DM bij honden voorspelt, is de realiteit niet alleen dat dit onwaarschijnlijk is dat dat gaat gebeuren, maar is DM waarschijnlijk niet het enige probleem dat deze mutatie veroorzaakt bij honden. Er is een langere lijst van negatieve consequenties van de SOD1 mutatie bij honden dan we tot nu toe aan dit gen toeschrijven. Ik voorspel dat dit alleen nog gecompliceerder wordt.

REFERENTIES
*Awano, T., G.S. Johnson, C.M. Wade, et al. 2009. Genome-wide association analysis reveals a SOD1 mutation in canine degenerative myelopathy that resembles amyotrophic lateral sclerosis. PNAS 106: 2794-2799.
*Ivansson, E.L., K. Megquier, S.V. Kozyrev, et al. 2016. Variants within the SP110 nuclear body protein modify risk of canine degenerative myelopathy. PNAS 113: E3091-E3100.
*Zeng, R. J.R. Coates, G.C. Johnson, and others. 2014. Breed distribution of SOD1 alleles previously associated with canine degenerative myelopathy. J. Veterinary Internal Med. 28: 515-521.

 


Onlangs is er een onderzoek gepubliceerd naar de Frequentie en verdeling van 152 varianten van genetische aandoeningen bij meer dan 100.000 kruisingen en raszuivere honden. (Donner et al. 30 april 2018)

Net als elk mens, kan een hond lijden aan of een variëteit aan genetische aandoeningen doorgeven Kennis van hoe waarschijnlijk een bepaalde hond een erfelijke aandoeningen in zijn genoom draagt; en welke aandoeningen het meest voorkomend en relevant over de rassen heen zijn, is belangrijk voor zowel de diergeneeskunde als voor het fokken van gezonde honden. Er is beperkte data van frequenties van varianten van genetische aandoeningen over de rassen heen en de overerving van ziekten bij kruisingen blijft tot op heden een weinig onderzocht gebied.

Ontwikkelingen in genetische screening technologieën maken het nu mogelijk om uitgebreid onderzoek te doen naar de overerving van ziekten bij honden en genereren van gezondheidsgerelateerde data die in actie omgezet kan worden. De onderzoekers van deze studie hebben een populatiescreening gedaan van de varianten van Mendeliaans overervende aandoeningen waarbij men data onderzocht van meer dan 83.000 kruisingen en 18.000 raszuivere honden. .
De onderzoekers vonden dat kruisingen en rashonden potentieel lijden aan veel dezelfde genetische aandoeningen en ongeveer 2 op de 5 honden (40,5%) was drager van ten minste één kopie van de geteste aandoeningen. Hoewel de meeste geteste aandoeningen wel één keer gevonden werd in de geteste samples, zorgden ongeveer 30 veel voorkomende aandoeningen voor het overgrote aandeel van de geobserveerde ziekten. Zulke wijdverspreide ziekten zijn waarschijnlijk van oude herkomst. Andere zijn ras- of lijnspecifiek.

Vervolgens onderzocht men 9 recessieve aandoeningen die in zowel kruisingen als rashonden wijdverspreid aanwezig zijn: DM, prcd-PRA, HUU, CES, vWD 1, EIC, MDR1, PLL en FVII deficiëntie. Kruisingen waren 1.6 x vaker drager van een algemeen voorkomende recessieve aandoening. Toen men echter keek naar de homozygote toestanden, zagen ze een tegenovergesteld beeld: rashonden waren 2.7 x vaker homozygoot voor tenminste één van de aandoeningen. Dit geeft op genotype gebaseerd bewijs voor heterosis, hybride-kracht.

De onderzoekers hebben verder aangetoond dat enkele mutaties ook gevonden werden in andere rassen waarbij deze mutatie in de literatuur nog niet beschreven was. Verder onderzoek is nodig of gevonden mutaties over de rassen heen tot ziekte lijden, of rasspecifiek zijn. In het artikel geeft men enkele cases weer van kruisingen waaruit waarschijnlijk blijkt dat in ieder geval enkele mutaties ook bij kruisingen tot hetzelfde fenotype lijden. Aandacht voor genetische aandoeningen bij kruisingen is dus volgens deze onderzoekers gerechtvaardigd (noot: merk op dat de onderzoekers  o.a. bij Genoscoper Laboratories werken en dus belang hebben bij zoveel mogelijk DNA-testen).

Verder kijkend dan de aandoeningen die nu getest kunnen worden, dragen alle honden- rashonden én kruisingen- waarschijnlijk een aantal schadelijke mutaties. Een hond die een genetische aandoeningen draagt is geen “slechte hond”- maar wij als de verantwoordelijken voor fok selectie moeten duurzame keuzes maken en inteelt vermijden.

 

Referentie
Donner et al, 30 april 2018, Frequency and distribution of 152 genetic disease variants in over 100,000 mixed breed and purebred dogs
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1007361


Een artikel over heterosis.

Door Carol Beuchat PhD
Met toestemming vertaald en overgenomen van de website van het Institute of Canine Biology

Ik heb twee lijsten met wat ik wil doen in mijn leven. Één voor de dingen die ik wil beleven en bereiken in het leven. Een lijst die ondanks regelmatig afstrepen, langer is dan wat redelijkerwijs te verwachten zou zijn van wat ik kan doen in mijn tijd op deze aarde. De andere bucketlist is een lijst met onderwerpen betreffende genetica en het fokken van honden, waarover ik wil schrijven. Deze lijst wordt elke dag langer en ik kan alleen hopen dat op een gegeven moment deze zo lang is dat ik degene die zo ver onderaan de lijst staan dat ik geen hoop meer heb daar ooit nog aan toe te komen, en ik die eraf kan gooien. Dit zal de lijst dan korter laten lijken, maar het reduceert niet het belang van deze onderwerpen.

De mythe van het hybride effect bij honden is een onderwerp dat ik heb uitgesteld, hopende dat het van de lijst zou vallen. Maar het komt steeds weer naar boven en de noodzaak om dit onderwerp aan te roeren blijft me aankijken. Dus het is nu tijd daarvoor.

Als eerste wil ik zeggen dat dit over de biologie van genen gaat. Genetica is complex en het is belangrijker dat ik iets schrijf dat hondenfokkers zullen begrijpen dan alle kleine nuances benoemen waar ik niet aan voorbij zou gaan als ik een zou schrijven voor een wetenschappelijk publiek. Wat je moet begrijpen is dat er een waarheid is, die ondersteund wordt door data van tientallen jaren, als wel een wetenschappelijke verklaring die stevig verankerd is in ons fundamentele begrip van hoe genetica werkt. Nu weet ik zeker, dat sommige mensen zullen reageren met “Maar...” en dan komen met iets waar ik het niet over heb gehad, zodat ze dit alles hopen af te kunnen doen als nonsens. Er is veel meer waarover we zouden kunnen praten, maar er zijn geen “maar”s die de simpele feiten kunnen veranderen en laat je niet proberen te overtuigen van het tegendeel, door iemand die niet bereid is dit te onderbouwen.

Steeds weer, kom ik discussies tegen over de “levenskracht van de kruising” en waarom dit (zogenaamd) niet bij honden voorkomt. De argumenten centreren zich meestal op wat discussie over raszuivere en gekruiste hondenrassen en het standpunt dat wordt ingenomen is dat raszuivere honden net zo gezond zijn als gekruiste honden. Deze ideeën krijgen een brede en enthousiaste steun van hondenfokkers en worden zelfs aangevoerd als reden waarom Doodles en andere doelbewuste kruisingen een ramp zijn. Men wijst naar gepubliceerde onderzoeken die dit ondersteunen en zelfs mensen met relevante professionele expertise komen met ondersteuning. Maar zoals ik eerder zei, er is een waarheid hier waar we echt over moeten praten.

Voordat we het kunnen hebben over de mythe van het hybride-effect, moeten we over inteelt praten. Inteelt en het hybride-effect (waar we naar gaan verwijzen met de wetenschappelijke term heterosis) zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden en we kunnen heterosis niet adequaat uitleggen zonder begrip van basale consequenties van inteelt. Nog even geduld dus.

Inteelt is de paring van dieren die verwant zijn. Ze kunnen al dan niet nauw verwant zijn en we willen misschien onderscheid maken tussen nauwe inteelt en “minder nauwe” inteelt", lijnteelt, maar voor genetica is het allemaal inteelt en zo zullen wij het hier ook noemen.
Verwante dieren delen een aanzienlijk aantal allelen als gevolg van gemeenschappelijke voorouders, dus het paren van verwante dieren maakt het waarschijnlijker dat de nakomelingen twee kopieën van hetzelfde gen erven. We noemen deze allelen op die locus homozygoot (d.i. hetzelfde), als er twee verschillende allelen op de locus zijn, noemen we dat heterozygoot. Als gevolg van eenvoudige genetica, vergroot inteelt homozygotie en verkleint heterozygotie.

Fokkers van dieren merkten al een lange tijd terug dat hoewel inteelt de voordelen gaf van het verbeteren van de voorspelbaarheid en uniformiteit van nakomelingen, dat er ook een effect was dat men algemeen beschreef als “verlies aan levenskracht” (Wright 1922; Lush 1943; en ik bespreek dat HIER). .
Deze effecten konden erg subtiel zijn en zelfs over het hoofd worden gezien als reflectie van de normale variatie in de kwaliteit van een groep dieren, maar onderzoek van de laatste 100 jaar heeft bevestigd dat dit fenomeen echt is (Charlesworth & Charlesworth 1987; Charles & Charlesworth 1999; Charlesworth & Willis 2009). We noemen dit “inteelt depressie”.

Inteelt depressie is geen toename in de incidentie van genetische aandoeningen met een relatief hoge erfelijkheidsgraad zoals PRA, cardiomyopathie of hemolytische anemie. Het verwijst eerder naar het verlies van wat biologen “fitness” noemen, welke een scala aan eigenschappen omvat die invloed hebben op de mogelijkheid van een dier om succesvol zijn genen door te geven aan de volgende generatie. Dieren die sterven voor ze zich voortplanten hebben een fitness van nul. Dieren die zichzelf succesvol voortplanten maar niet naar behoren voor hun nakomelingen zorgen, die daardoor sterven, hebben ook een fitness van nul. Dieren die een hoge mate van fitness hebben, krijgen nakomelingen die zich zelf ook weer voortplanten en daarmee hun genen bestendigen in de populatie en dieren die dat minder effectief doen of compleet falen hebben een lage of geen fitness.

In de context van de vermeerdering van dieren of planten, refereren we, als we spreken over inteelt depressie, meestal naar de verzameling van eigenschappen die de vermeerdering en levensverwachting reduceren, zoals vruchtbaarhheid, grootte van de nakomelingen, pre- en postnatale sterfte, maternale zorg, ziekteresistentie en in het algemeen “levenskracht en vitaliteit”. Deze effecten zijn in duizenden onderzoeken gedocumenteerd en, hoewel er nog steeds veel geleerd moet worden, is er bij alle soorten organismen geen discussie over het feit dat dit een reëel fenomeen is, in zowel wilde als gedomesticeerde dieren (Nicholas 1995).

Waarom hebben ingeteelde dieren een lagere fitness? Omdat inteelt resulteert in een toename van homozygotie van het genoom en homozygotie verlaagt fitness, resulterend in inteelt depressie (Charlesworth & Charlesworth 2009).  Homozygotie kan fitness verlagen omdat het de expressie van schadelijke recessieve allelen kan vergroten, waarvan sommigen dodelijk kunnen zijn en voor een vroege dood in het embryonale stadium zorgen. Eveneens kan er een hoge mate van homozygotie zijn in vele allelen met een klein effect die de voortplanting en andere ontwikkelings en fysiologisch complexe processen regelen. Homozygotie reduceert ook de voordelige effecten van “overdominantie”, waarin heterozygotie op een locus bevooroordeeld is t.o.v. homozygotie op andere allelen (“heterozygoot voordeel”)(Charlesworth & Willis 2009). Ik heb enkele interessante voorbeelden van heterozygoot voordeel HIER besproken). We kunnen veel meer zeggen over de genetica van inteelt depressie en er zijn enkele bronnen in de referenties aan het einde van dit artikel die over de details gaan, maar dit is de basis van wat we moeten begrijpen over inteelt depressie zover het is gerelateerd aan het onderwerp heterosis.

Natuurlijk is het een belangrijk punt dat inteelt depressie bij honden op dezelfde wijze optreedt als bij andere zoogdieren. Met het stijgen van de inteelt bij honden, verlaagt het bevruchtingscijfer, de spermatelling gaat omlaag, nestgrootte verkleint, pre- en postnatale overlevingscijfers zijn lager en de levensverwachting is korter. Honden vertonen inteelt depressie op precies de zelfde wijze als andere zoogdieren en gewervelde dieren in het algemeen. Ik heb enige data voor honden samengevat op de website van ICB, HIER, HIER en HIER).

Ok, hoofd er weer bij mocht je zijn wat zijn afgedwaald. Hier is de pointe:
Inteelt vergroot homozygotie welke resulteert in inteelt depressie met negatieve effecten waar we losjes naar kunnen refereren als “verlies aan levenskracht”.

Heterosis – hybride kracht - is het tegenovergestelde van het verlies van levenskracht door inteelt depressie, als gevolg van een toename van genetische heterozygotie.

Toegenomen homozygotie resulteert in inteelt depressie bij honden, dus de afname van inteelt depressie is het resultaat van toegenomen heterozygotie, dat is heterosis. Zo simpel is het.

Er zijn enkele belangrijke punten om te benadrukken. Allereerst, de genetische aandoeningen waar fokkers mee te maken hebben die het gevolg zijn van recessieve mutaties, zoals koperstapeling, centronuclieaire myopathie, multi-drug resistentie of inspannings geïnduceerde collapse daar hebben we het niet over. Ja, deze dingen kunnen zeker de mogelijkheid van een hond om zijn genen aan de volgende generatie door te geven aantasten, maar inteelt depressie gaat niet over specifieke aandoeningen maar eerder over de voortdurende schade aan functies
die de gezondheid en productiviteit van populaties dieren, langzaam over de generaties af laten brokkelen. De effecten van inteelt depressie keren, gaat niet over het repareren van één of twee genen.

Je merkt dat we het hier nergens hadden over dat het hybride effect alleen geldt voor kruisingen tussen soorten, wat vaak gebruikt wordt als een manier om dit onderwerp als irrelevant te bestempelen in discussies over honden. In feite, is er hier wat verwarring over het gebruik van verschillende belangrijke termen. Dat wat een soort definieert is de onmogelijkheid om vruchtbare nakomelingen te produceren met andere soorten, iets wat biologen “reproductieve isolatie” noemen, wat het gevolg kan zijn van anatomie, fysiologie, geografie of zelfs gedrag. Twee soorten gaan meestal niet samen.
Maar er zijn een paar dieren die we als afzonderlijke soorten beschouwen en die wel gezond nageslacht kunnen krijgen, maar deze zijn meestal steriel, zoals muildieren als kruising tussen paard en ezel. Muildieren zijn “interspecifieke” (tussen soorten) hybrides. Als deze kruisingen gewoonlijk steriel zijn, produceren we geen enkel hybride effect als we deze kruising doen. Dus de opmerking dat hybride effect niet bij honden voorkomt omdat het alleen geldt voor afzonderlijke soorten, is incorrect.

Maar we kunnen het ook hebben over de hybriden die ontstaan door het kruisen van dieren binnen een soort, zoals het kruisen van verschillende variëteiten of genetisch verschillende subpopulaties of lijnen. Dit zijn intraspecifieke hybriden. Toen Mendel de basis van de genetica onderzocht, deed hij kruisingen tussen verschillende cultivars of stammen van erwten, en creëerde daarmee intraspecifieke hybriden.

Net als Mendel zijn erwten, zouden kruisingen tussen hondenrassen ook intraspecifieke hybriden voortbrengen, meestal aangeduid als F1 kruising. Als we rasuzuivere honden met inteelt depressie als gevolg van toegenomen homozygozitie, kruisen met een ander ras, zal de homozygotie van het nageslacht verminderen en daardoor resulteren in hybride kracht. Maar in feite hoeven de honden niet van een ander ras te zijn, het kunnen zelfs verschillende lijnen in een ras zijn, als deze populaties voor verschillende generaties niet gekruist zijn, raken ze genetisch van elkaar verwijderd en als ze gekruist worden, zullen de nakomelingen waarschijnlijk meer heterozygoot zijn dan één van beide ouders.
In feite worden deze kruisingen binnen rassen, op grote schaal gebruikt in de dierfokkerij om het niveau van inteelt te beheersen en om de vitaliteit van de dieren te vergroten. (Je kunt HIER er meer over lezen.)

De inzichten betreffende inteelt depressie en heterosis zijn wat we “gevestigde wetenschap” noemen. De details kunnen misschien veranderen in het licht van nieuw onderzoek of ideeën, maar er is een wijdverbreide acceptatie onder wetenschappers dat de fundamenten solide zijn en aannemelijk de tand des tijd zullen weerstaan.

Inteelt depressie en hybride kracht zijn voorspelbare en begrijpelijke gevolgen van veranderingen in genetische heterozygotie die uit bepaalde fokstrategieën kunnen voortkomen. Fokkers van andere gedomesticeerde dieren weten al lang hoe ze heterosis in hun voordeel kunnen gebruiken door het opzettelijk kruisen in of tussen rassen om grotere heterozygotie te verkrijgen in de nakomelingen dan in hun ouders. Veel gevestigde hondenfokkers begrijpen heterosis en gebruiken het met goed effect in hun eigen fokprogramma's.

Dus nee, het hybride effect bij honden is geen mythe. Maar waarom blijven hondenfokkers hardnekkig volhouden dat het dat wel is?
Dit onderwerp is op mijn bucketlist. Dus blijf ons volgen.

Charlesworth D & B Charlesworth. 1987. Inbreeding depression and its evolutionary consequences. Ann Rev Ecol Syst 18: 237-268.

Charlesworth B & D Charlesworth. 1999. The genetic basis of inbreeding depression. Genet Res, Camb 74: 329-340.

Charlesworth D & JH Willis. 2009. The genetics of inbreeding depression. Nat Rev Genetics 10: 743-796.

Dickerson, GE. Inbreeding and heterosis in animals. J Anim Sci 1973: 54-77.

Lush J. 1943. Animal breeding plans. The Iowa State College Press, Ames, Iowa. (pdf)

Nicholas FW. 1995. Veterinary Genetics. Oxford Science Publications.

Wright S. 1922. Coefficients of inbreeding and relationship. Am Nat 56: 330-338.

error: Content is protected !!